免疫治疗PD1联合化疗会增加毒副反应吗？

我们对前期的临床试验进行总结，发现几乎没有证据表明抗PD-(L)1药物与铂类化学疗法的组合会增加总体毒性发生率和严重程度。通常，免疫介导的不良事件(AE)等级低，因此可以通过适当的治疗来控制。抗PD-(L)1治疗加铂类化学疗法治疗期间发生的免疫介导AE与报道的抗PD-(L)1单药治疗一致，包括甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进，肝炎，结肠炎和肺炎。在所评估的研究中，接受抗PD-(L)1药物加铂类化学疗法的患者中，多达7%发生肺炎，而多达3%的患者发生≥3级事件。这种肺炎的发生率并非意料之外，并且与观察到的结果一致，即接受PD-(L)1抑制剂治疗的NSCLC患者与其他诊断为癌症的患者或仅接受化疗的患者相比，患肺炎的风险增加。尽管很少发生高度免疫相关的肺炎事件，但它们是抗PD-(L)1药物最常见的严重免疫介导的AE 。

毒性总结

总结了在pembrolizumab，atezolizumab和nivolumab中晚期/转移性NSCLC联合试验中的毒性。在这些研究中评估毒性时，研究结果基本一致。首先，几乎所有患者都经历了≥1 AE，这是基于铂类化疗方案作为这些研究的方案已经建立的良好的毒性特征所预期的。其次，几乎没有证据表明在化疗中添加抗PD-(L)1抗体会导致AE导致死亡率增加。在第I期(PD-L1阴性患者)中，接受nivolumab加化疗的患者与治疗相关的3/4级AE发生率为52%，而单纯接受化疗的患者为35%。在第II期(任何PD-L1表达水平)中，接受nivolumab联合化疗的患者与治疗相关的3/4 AE发生率分别为45%和仅接受化疗的35%。这些结果与来自KEYNOTE-021队列2期研究的结果相似。

不良事件需要区别对待

血液学毒性

免疫介导的血液学毒性发生率低(<1%);相比之下，细胞毒性化疗介导的血液学AE，例如中性粒细胞减少，贫血和血小板减少症，是接受化疗的患者中最常见的AE。与细胞毒性化学疗法相关的血液学毒性主要是由骨髓抑制引起的。

尽管免疫介导的血液学毒性的发生率较低，但仍有可能发生高级事件。抗PD-(L)1治疗后免疫介导的血液学毒性发作的中位时间约为治疗开始后的10周。然而，与免疫有关的血液学事件可以在治疗开始后不到1周到数年内发生。自身免疫性中性粒细胞减少，贫血和血小板减少症是与抗PD-(L)1治疗相关的最常见血液学毒性。物理和血液化学评估排除其他原因后，即可诊断出自身免疫性溶血性贫血。检查应包括外周涂片检查，间接胆红素，触珠蛋白，乳酸脱氢酶，C反应蛋白，红细胞沉降率，定向抗球蛋白测试，网织红细胞计数/指数，免疫球蛋白G和免疫球蛋白M抗体，维生素B12和铁评估，计算机断层扫描(CT)排除胸腺瘤和胸部活检。在整个治疗过程中应监测全血细胞计数。如果发生贫血，应评估胃肠道出血，与癌症相关的贫血和癌症进展等非免疫学原因。也应考虑感染史，因为自身免疫性贫血可能继发于病毒感染。可能需要进行骨髓活检以排除红细胞发育不全，这表现为缺乏或缺乏红系前体，并且可能是炎症的证据，例如淋巴细胞和/或浆细胞略有增加。化疗引起的促增殖性贫血(通常是大细胞性贫血)和正常性贫血(由于慢性疾病或其他非免疫性原因导致)通常需要相同的治疗方法-输血。促血性贫血和自身免疫性贫血可能在同一患者中同时发生。还应评估患者的新药史或引起溶血或出血的感染史。严重度等级由血红蛋白水平分层，其中2级事件导致免疫免疫治疗的暂停，强烈考虑永久停药，并给予0.5–1 mg / kg /天的泼尼松(或同等剂量)。建议在3级或4级事件中永久终止免疫治疗，并建议采取其他干预措施，包括输血，增加皮质类固醇的剂量。如果怀疑存在免疫性中性粒细胞减少症，可能会突然发生，感染风险(细菌或真菌)的增加与死亡风险的增加有关。为了减轻感染的风险，患者可以使用糖皮质类固醇，而不是使用粒细胞集落刺激因子。

肝毒性

在给予免疫治疗之前，常规测量肝功能;因此，药物诱导的肝毒性通常表现为ALT，AST或总胆红素水平的无症状变化。免疫介导的转氨酶水平升高的中位发作在治疗开始后的6至14周之间。

如果怀疑自身免疫性肝炎，则根据毒性等级确定治疗方法。对于1级(无症状)转氨酶水平升高(AST或ALT大于ULN至3×ULN和/或总胆红素> ULN至1.5×ULN)，患者可以继续进行免疫检查点抑制剂治疗并进行密切监测。2级(无症状)肝炎(AST或ALT> 3×ULN至≤5×ULN和/或总胆红素> ULN至1.5×ULN)需要进行免疫检查点治疗，直至肝酶水平恢复至1级或更低;对于3级或4级肝毒性，患者应永久停止免疫检查点抑制剂治疗，并立即开始糖皮质激素治疗。

皮肤反应

皮疹和瘙痒是最常见的免疫介导的皮肤反应，但也会发生其他事件，例如苔藓样，湿疹，大疱性皮炎和牛皮癣。免疫介导的皮肤反应通常是低度的，发生在治疗的最初几周内，并且通常通过对症治疗来改善。免疫介导的皮肤反应主要位于躯干和四肢，通常表现为红斑，丘疹和/或斑块。

如果怀疑自身免疫性皮肤病，应进行活检以寻找免疫浸润，例如嗜酸性粒细胞，以及自身免疫组和嗜酸性粒细胞水平的评估。严重程度等级基于体表面积，耐受性，发病率和持续时间而定。1级事件不会影响生活质量，如有必要，可以使用局部润肤剂或口服止痒药来控制。发生2级事件需要考虑保留免疫检查点抑制剂，并通过其他治疗(例如局部润肤剂，口服抗组胺药和局部皮质类固醇)开始泼尼松(或类似药物)。3级和4级事件需要暂停免疫检查点治疗以及更积极的类固醇治疗和监测。应限制日晒，建议使用防晒以减少皮疹加重。

肺炎

抗PD-(L)1抗体治疗期间免疫介导的肺炎的发生频率较低，荟萃分析估计接受抗PD-(L)1治疗的患者的发生频率约为3%，免疫治疗的NSCLC患者的发病率略高(〜4%)。免疫介导的肺炎表现为四种模式：隐源性组织性肺炎(COP)，非特异性间质性肺炎(NSIP)，超敏性肺炎和弥漫性肺泡损伤(DAD)。如果由于咳嗽，呼吸急促或血氧饱和度降低而怀疑患有肺炎，则患者应进行胸部CT扫描以评估病因，包括肺栓塞，感染，胸腔积液或疾病的淋巴管扩散。在评估过程中应尽早收集痰液或支气管肺泡灌洗液样本，以排除传染性肺炎。支气管肺泡灌洗液(BALF)含有具有高水平T细胞免疫球蛋白的淋巴细胞，以及含有粘蛋白结构域的蛋白3(TIM-3)和PD-1暗示了一种免疫原性机制，可能表明是免疫介导的肺炎。如有指示，应提供氧气支持。免疫介导的肺炎的常见特征包括非生产性咳嗽，体重减轻和呼吸困难。COP表现出明显的放射学特征，周围有片状的巩固区/磨玻璃区混浊区和多个肺泡区混浊/固体区混浊/浸润区混浊。据报道，与免疫相关的肺炎最常见的CT检查结果是毛玻璃样混浊(网状混浊)和空域巩固。对于NISP，通常听到双基底crack裂，其放射学特征包括网状标记，牵引性支气管扩张和毛玻璃样混浊(主要见于下部区域)。使用DAD时，会迅速发生进行性呼吸困难和咳嗽，并伴有广泛的空域混浊。如果高度怀疑与免疫相关的肺炎，应停止免疫检查点抑制剂治疗，并开始口服免疫抑制治疗。如果口服类固醇不足，且免疫介导的肺炎进展至≥3级，则应采用静脉和大剂量皮质类固醇治疗，并永久停用免疫检查点抑制剂。

处理所有等级的肺炎都需要停用免疫检查点抑制剂。1级肺炎是无症状的，限于肺实质或肺单个叶的25%以下。如果有放射学证据表明有改善或解决的迹象，则可以恢复免疫检查点抑制剂。2级事件是有症状的，包括25%至50%的肺实质或一个以上的肺叶。除保留免疫检查点抑制剂外，还可与抗生素同时给予类固醇激素，并在毒性已降至1级或更低时恢复治疗。对于3级事件(严重症状，需要住院治疗并涉及> 50%的肺实质或所有肺叶)和4级事件(危及生命的呼吸道症状，需要插管)。

肾毒性

肾脏毒性可以通过免疫介导的AE发生，并且通常在无症状时肌酐水平升高(1级：肌酐水平增加> 0.3 mg / dL或1.5–2.0×基线;2级：肌酐2) – 3×基线;3级：> 4.0 mg / dL或> 3×基线;4级：危及生命，需要透析)。与任何怀疑的免疫介导的反应一样，应进行检查以排除其他原因，必要时可进行活检。≥2级毒性应停止免疫检查点抑制剂治疗，并应考虑给予糖皮质激素。

总之，在基于铂的化学疗法中添加抗PD-(L)1药物可提供临床益处，并且不会导致NSCLC和SCLC的意外毒性。发生免疫介导的AE的发生率与以前报道的这些药剂作为单一疗法或与其他化学疗法联合使用时的发生率相当。