“不限癌种”抗癌药恩曲替尼！

2019年8月16日，恩曲替尼(Entrectinib)经FDA批准在美国上市。剂型：口服胶囊100/200mg

获批适应症：治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

也就是说，任何癌症患者，只要有NTRK基因融合，不管是肺癌、乳腺癌还是肠癌，都可以考虑使用，不限癌症类型，只看“基因突变”。

作用机制：恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性(off-target activity，未达到预先设定的目标);可以阻断ROS1、ALK和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1、ALK或NTRK基因融合的癌细胞死亡。

下面先给大家介绍两个常见的肺癌突变靶点 ：ROS1、ALK。

靶点介绍

ROS1融合，指的就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起，两个基因变成了一个融合的基因，和昨天所介绍的ALK融合类似。

ROS1为原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体的家族成员之一，在多种肿瘤细胞系中高度表达。

正常情况下，ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，包括PI3K-AKT-mTOR通路。可通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路，如PTPN11(PI3K-mTOR通路的激活因子)、AKT1、MAPK1和STAT3转录因子等。

而当ROS1基因与其他的基因发生融合，即通常意义上的“突变”，就会造成一个新的基因，这个基因能够驱动肿瘤的发生。

ROS1基因重排为最常见的ROS1基因致病性突变，其所导致的ROS1融合蛋白将成为处于持续激活状态的酪氨酸激酶，这会激活其下游通路的信号，进而造成细胞过度生长及增殖。看过邱医生科普的朋友应该都知道，肿瘤有十大特征，其中之一便是“无限增殖”。

虽然目前ROS1的重排被作为非小细胞肺癌的一个明确的治疗性靶点，但其实ROS1基因重排最早是1987年在胶质母细胞瘤细胞系中被发现。紧接着在多个癌症种类中也都发现了ROS1基因的重排，如炎性肌纤维母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结直肠、血管肉瘤、鼻息肉黑素瘤、非小细胞肺癌等。非小细胞肺癌是第二种发现ROS1重排突变的实体瘤，最早是在2007年被报道。

靶点介绍

ALK(Anaplastic lymphoma kinase,间变淋巴瘤激酶)是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人类染色体 2p23，编码 1620 个氨基酸的多肽，经过翻译后修饰，生成 200 ～ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多个细胞内信号通路，从而参与调节细胞生长、转化以及抗细胞凋亡的过程。

我们最常听说的ALK基因融合(重排)，其实就是指ALK基因的一部分被打破，并连接到另一个基因上，得到如EML4-ALK、NPM-ALK、TPM3-ALK等融合基因，而无法发挥正常的功能，这样会增加若干种癌症的发病几率，最常见的就是肺癌，这种基因突变通常被称为ALK阳性。ALK异常扩增以及基因点突变也能引起癌症的发生。

ALK 在各个物种中均高度保守，在成人大脑中表达的 ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色;ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达，但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。目前，除了在NSCLC中发现了ALK 基因重组、突变或扩增，在其他多种肿瘤中也均有发现，包括神经母细胞瘤、淋巴瘤......

“NTRK”到底是什么东东?估计很多人都不知道了。那么今天，邱医生就来接着跟大家聊聊靶向治疗中的--NTRK

NTRK身份证

NTRK基因家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别代表染色体上三个不同的基因位点。正常情况下他们各司其职，其中：NTRK1基因编码TRKA，与神经营养因子(NGF结合);NTRK2基因编码TRKB，与脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子4(NT-4)结合;NTRK3基因编码TRKC，与神经营养因子3(NT-3)结合。

和前面介绍过的其他基因一样，如果任何一个位点的基因和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致下游信号通路的异常，进一步的后果就是会驱动肿瘤的发生，目前3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤(包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤)的致癌因素。

此前，在肺癌领域为大家所熟知的靶向用药基因主要有8个，即：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET。在2019年1月18日公布的NCCN非小细胞肺癌指南中，新增了一个NTRK基因融合，由此开始，肺癌领域的靶向用药基因由8个变成了9个。

至此，NTRK基因融合可算是小小的“扬眉吐气”一把。

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相关临床试验

试验题目

Entrectinib 治疗携带 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因重排 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者的一项开放性、多中 心全球性 II 期篮式研究

适应症

NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因重排 突变的局部晚期或转移性实体瘤

试验目的

本研究是验证Larotretinib在儿童肿瘤患者中的安全性。该肿瘤必须存在特定(NTRK)基因改变。研究药物限制肿瘤细胞中NTRK基因的活性而治疗肿瘤。研究的第一部分(I期)验证儿童受试者中，剂量的安全性，药物在体内的吸收和改变，对于肿瘤的作用。第二部分(II期)主要目的是药物治疗的作用及其时长。

试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：其它

设计类型：单臂试验

随机化：随机化

盲法：开放

试验范围：国际多中心试验

入选标准

1. 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据 Foundation Medicine, Inc.的实验室或 CLIA 认证或同等机构认可的当地诊断实验室采用任何核酸类诊断检测方法进行的检测，该肿瘤携带一种预计分别翻译成具有一个功能性TrkA/B/C、 ROS1 或 ALK 激酶结构域的融合蛋白的 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因 重排，且不同时存在第二种致癌因素(例如 EGFR、KRAS)。注：经诊断携带一种所关注的基因重排的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL) 的患者可入组本研究，前提是符合所有其他入选/排除标准。仅美国：其他血液系统恶性肿瘤(例如急性白血病、骨髓瘤等)亦可能携带某 种关注的基因重排。尽管这些患者不符合研究入组资格，但这些患者 可按单一患者研究方案接受治疗。请向申办者直接提出所有此类申请。2. 对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿 瘤组织(除非存在医学禁忌)，在 Foundation Medicine, Inc.的实验室 或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测。

3. 根据当地采用 RECIST v1.1 进行的评估，疾病可测量 注：疾病不可测量(仅疾病可评价)的患者可入组“主要终点不可评价” 篮子，而且主要对其进行安全性、PK 和其他次要终点评估。

4. 无症状或既往接受过治疗并得到控制的 CNS 累及(包括软脑膜癌病) 患者允许入组。只要患者正在服用的是非酶诱导型抗癫痫药(非 EIAED)，则允许患者使用癫痫发作预防用药。如果患者既往接受过 EIAED 治疗且已停药，则这些药物必须在开始给予 Entrectinib 前至少 停药 2 周。如果患者需要给予抗癫痫药，可给予 CYP3A4 非 EIAED， 例如左乙拉西坦、丙戊酸、加巴喷丁、托吡酯或拉考沙胺。地塞米松 或其他糖皮质类激素等 CYP450 中效诱导剂则由研究者酌情给药。需要给予甾类激素治疗的患者必须在开始给予 Entrectinib 前至少 2 周稳定用药，或下调剂量。

5. 允许既往抗癌治疗(对于肿瘤携带对应基因突变的患者，则不包括已 批准的或试验用 Trk、ROS1 或 ALK [仅 NSCLC 患者]抑制剂) 注：不再招募 ALK 篮中的患者。

6. 开始给予 Entrectinib 治疗时，既往化疗或小分子靶向治疗的用药时间 必须至少分别过去 2 周或 5 个半衰期(以更短者为准)。注：对于靶向治疗，终止治疗后不得出现疾病复发或疾病进展加速的 体征。

7. 开始给予 Entrectinib 治疗时，抗体靶向治疗的用药时间必须已至少过 去 4 周。

8. 允许给予既往放疗，前提是放疗结束已至少过去 14 天。接受脑部照射 的患者必须在开始给予 Entrectinib 治疗前至少 14 天完成全脑放疗，和 /或在开始给予 Entrectinib 治疗前至少 7 天完成立体定位性放射外科手 术。

9. 年龄≥18 岁。

10. 东部肿瘤协作组织(ECOG)体力状态≤2 且最短预期寿命至少为 4 周。

11. 肝功能充分，标准如下：■ 血清天冬氨酸氨基转移酶(AST;血清谷草转氨酶[SGOT])及丙 氨酸氨基转移酶(ALT;血清谷丙转氨酶[SGPT])≤ 3.0 × 正常值 上限(ULN);存在肝脏转移时≤ 5.0 × ULN ■ 血清总胆红素 ≤ 2.0×ULN;已知有吉尔伯特综合征病史且/或间 接胆红素偶尔升高的患者符合入选资格

12 育龄期女性在筛选访视时的血清妊娠试验结果必须为阴性，而且不得 在研究期间哺乳或计划怀孕。除非采取永久性避孕措施，或处于绝经 后，否则所有女性患者都视为具有生育能力：绝经后是指在无其他医 学原因(例如抗癌治疗导致的化学停经)的情况下至少 12 个月无月经。

13 能够不用咀嚼、碾碎或打开胶囊吞服 Entrectinib。

14 愿意遵守既定访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。

15 在知情同意文件上签字并注明日期，表示患者(或法定代表)在开始 给予 Entrectinib 治疗前已知晓本试验的所有相关内容。

转自邱立新医生微信公众号