拒绝化疗,有新突破!——奥希替尼治疗1、2代靶向药耐药后T790M阴性也能有效!

时间:2020-04-08 14:48:15 来自:仰和健康

对于肺腺癌EGFR突变的患者来说,三代靶向药奥西替尼应该不会陌生。因为很多患者都知道一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼耐药后,会重新取组织或者血液做基因检测,如果出现EGFR T790M突变会选择三代靶向药奥西替尼继续口服。对于EGFR T790M无突变的患者,不建议使用奥西替尼。但是近期发表在LungCancer上的文章,似乎给予我们新的提示,即使无EGFR T790M突变,也可以使用奥西替尼。

本篇文章的内容简单概要如下:

目的:在对第一代或第二代EGFR-TKIs获得性耐药的非小细胞肺癌患者中,在存在T790M耐药突变的情况下,奥西替尼被批准。我们评估了奥西替尼对T790M阳性和T790M阴性患者的疗效。

材料与方法:TREM研究是一项由研究者发起的多中心、单臂、2期临床试验,在北欧五个国家进行。至少有一代EGFR-TKI进展的患者被分配到每天80毫克的奥西替尼治疗,直到病情进展或死亡。纳入患者,不考虑T790M是否突变。主要研究终点是客观反应率(ORR)。

结果:199例患者中,T790M阳性120例(60%),T790M阴性52例(26%),未知状态27例(14%)。24%的患者有脑转移,15%的患者ECOG评分为2。总ORR为48%(95%CI,41%-55%),t790 m阳性患者为60%(51%-69%),t790 m阴性患者为28%(15%-41%),p<0.001。EGFR del19和L858R患者的ORR分别为61%和32%,p=0.001。T790M阳性组和阴性组的反应持续时间相似(11.8个月对10.7个月,p=0.229)。总的无进展生存期(PFS)中位数为8.9个月(95%CI,7.4-10.5),T790M阳性和阴性患者分别为10.8和5.1个月(HR 0.62,p=0.007)。中位总生存期(OS)为17.9个月(95%可信区间,14.4-21.3)。T790M阳性与阴性的中位OS分别为22.5个月和13.4个月(HR 0.55,p=0.002)。

结论:本研究证实了奥西替尼治疗T790M阳性患者的疗效。在T790M阴性患者中,奥西替尼对部分患者有治疗作用。

上图提示的为本次研究的患者人群特征:中位年龄为66岁,70%为女性,52%从不吸烟。15%的患者的ECOG状态为2。24%的患者有脑转移,包括1例软脑膜疾病。25%的患者在进入研究之前接受过多个EGFR-TKI治疗,44%的患者在进入研究之前接受过至少一个系统性癌症治疗,主要是化疗。所有患者在治疗前都有EGFR突变的记录。在199名患者中,172名患者(157名患者的组织和15名患者的血浆)可评估EGFR突变状态。T790M阳性120例(60%),T790M阴性52例(26%)。未知突变状态(27例,14%)。最常见的致敏突变是第19外显子缺失(del19)(53%)和第21外显子L858R点突变(26%)。

上图提示:在T790M阳性患者中,60%达到了客观疗效,而在T790M阴性患者中,28%达到了客观疗效(p<0.001)。del19和L858R患者的ORR有统计学意义,分别为61%和32%。

上图提示:在T790M阳性组中,del19和L858R患者的ORR为70%对44%(p=0.017),T790M阴性组为33%对15%(p=0.162)。基线脑转移患者的ORR为55%,而无脑转移患者为46%,p=0.296(图1B)。

上图提示:总的中位缓解时间为10.7个月(95%可信区间,8.5-12.9)。T790M阳性组和阴性组的DoR分别为11.8个月和10.7个月,差异无统计学意义,p=0.229(图2)。

上图提示:所有患者的中位无进展生存期(n=199)为8.9个月(95%可信区间,7.4-10.5)(图3A)。T790M阳性患者的平均PFS为10.8个月,T790M阴性患者为5.1个月,HR为0.62(95%CI为0.43-0.88),p=0.007(图3B)。

上图提示:对于del19突变的患者11.3个月,L858R患者的平均PFS为7.3个月,HR为0.55(95%CI,0.38-0.80),p=0.001。在T790M阳性组中,del19和L858R患者的平均PFS分别为12.6和10.6个月,HR为0.61(95%CI,0.38-0.99),p=0.044,而在T790M阴性组中,PFS分别为5.7和1.7个月,HR为0.61(95%CI,0.32-1.13),p=0.112(图3C-D)。

上图提示:对于基线时有脑转移的患者,中位PFS为7.3个月,而无脑转移的患者为9.1个月,HR为1.28(95%CI,0.90-1.82),p=0.165,与T790M状态无关。有或无脑转移瘤的T790M阳性患者的PFS也没有显著差异,但T790M阴性组有脑转移的患者的平均PFS明显短于无脑转移的患者(1.6个月比5.6个月,HR 2.46(95%CI,1.23-4.93),p=0.009)(图3E-F)。

上图提示:199名患者中有127名(64%)死亡。整个研究队列的中位总生存期为17.9个月(95%可信区间,14.4-21.3)(图4A)。12个月和24个月的存活率分别为67%和39%。T790M阳性与阴性患者的中位OS分别为22.5和13.4个月,HR为0.55(95%可信区间,0.37-0.81),p=0.002(图4B)。

上图提示:对于del19或L858R突变的患者,中位总生存期分别为21.8个月和15.2个月,HR为0.65(95%CI,0.43-1.00),p=0.046。然而,在T790M阳性组或T790M阴性组中,在致敏突变方面没有发现这种中间OS的差异(图4C-D)。

上图提示:T790M阳性者中位OS相似,不考虑大脑受累,21.8对比22.5个月,HR 0.87(95%CI,0.50-1.51),p=0.611(图4E)。

上图提示:对于T790M阴性状态有脑转移的患者OS为7.5个月,T790M阴性无脑转移的患者OS为17.0个月,HR 3.08(95%可信区间1.46-6.51),p=0.002)(图4F)。

安全性

199例患者中196例(98.5%)出现不良事件,多数为1-2级。最常见的不良反应是疲劳(67%)、食欲下降(45%)、呼吸困难(44%)、皮疹(43%)、甲沟炎(42%)和腹泻(42%)。29%的患者有3级或以上的不良事件。10名患者(5%)需要永久性减少剂量,只有5名患者(2.5%)因不良事件(3名肺炎患者,1名室性心动过速和脑缺血)。QTc延长14例,除1例2级事件外均为1级,肺炎8例,3级1例,其余均为低级别。没有与治疗相关的死亡。

转自邱立新医生微信公众号

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