消化道肿瘤(食管、胃、结直肠)-----靶向治疗新进展

说到靶向治疗，很多患者第一想到的肯定是肺癌靶向治疗。邱医生在前期的公众号已经详细的介绍了肺癌靶向药。今天邱医生给大家介绍一下消化道肿瘤(食管、胃肠)靶向药有哪些新进展。

01食管癌

(仅限于胃食管交界部腺癌，对于我国常见的食管鳞癌却无效)

1)雷莫芦单抗(国内未上市)

两个重量级的临床试验。1)REGARD研究中，355例患者被随机分配接受雷莫芦单抗(n=238;60例食管胃交界部腺癌)或安慰剂治疗(n=117;30例EGJ腺癌患者)。

结果显示，雷莫芦单抗组和安慰剂组的中位总生存期分别为5.2个月 vs. 3.8个月(P= 0.047)。雷莫芦单抗使一线化疗后的晚期胃癌或食管胃交界部癌患者获得生存获益。

2)RAINBOW研究中，665例患者被随机分配接受雷莫芦单抗联合紫杉醇治疗(n=330)或紫杉醇治疗(n=335)用于一线化疗后的转移性胃癌或食管胃交界部腺癌患者的疗效和安全性。

结果显示，与紫杉醇单药相比，雷莫芦单抗联合紫杉醇使患者的OS、PFS、ORR明显改善。联合治疗组和紫杉醇单药的中位总生存时间分别为9.63个月和7.36个月。

2)曲妥珠单抗(赫赛汀，her2阳性)

ToGA研究 594例her2阳性患者包括胃食管交接部腺癌和胃腺癌。随机分为赫赛汀联合顺铂及5-FU或卡培他滨和顺铂及5-FU或卡培他滨单纯化疗组。

结果显示，中位总生存期化疗联合靶向组相比单纯化疗组显著延长(13.5个月vs11.1个月)。

未来可期的食管癌靶向药

尼妥珠单抗联合化疗一线肿瘤缓解率52%

北大肿瘤报道正在进行中的临床试验，尼妥珠单抗(抗EGFR单克隆抗体)联合紫杉醇和顺铂一线治疗59例晚期食管鳞癌(ESCC)患者。

结果显示：肿瘤缓解率51.8%，中位PFS为18.1个月，中位OS为26.2个月。

目前免费的尼妥珠单抗联合化疗临床研究

(可入组)

试验标题

尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗转移性食管鳞癌

适应症

食管鳞癌

试验目的

评价与单纯紫杉醇联合顺铂的化疗方案(TP)相比，尼妥珠单抗注射液联合TP方案一线治疗转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性

试验信息

试验分类：安全性和有效性

试验分期：III期

设计类型：随机分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国内多中心

主要入选标准

1 筛选时，年龄≥18岁。

2 经组织学确诊为转移性食管鳞癌，包括：a) 初治转移性食管癌，无任何根治性手术或根治性放疗可能的患者;b) 复发转移性食管癌，手术或辅助放疗或根治性同步放(化)疗结束后出现复发转移，既往未接受过全身化疗且在放疗靶区之外有可测量病灶;c) 复发转移性食管癌，新辅助或辅助化疗末次给药结束大于6个月的患者。

3 转移性食管癌如因病灶导致临床症状较重需要先采用姑息放疗，要求靶病灶在姑息放疗野之外，且放疗结束4周以上(放疗病灶包括但可以不限于原发灶、骨、淋巴结)

4 根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶，CT扫描≥10mm;临床常规检查仪器≥10mm(肿瘤病灶不能用测径仪器准确测量的应记录为不可测量)，胸部X-射线≥20mm;恶性淋巴结：病理性增大且可测量，单个淋巴结CT扫描短径≥15mm(CT扫描层厚不大于5mm)

5 预计生存期≥3个月

6 体力状况ECOG状态评分为0或1分

7 骨髓造血功能：血红蛋白≥9.0g/dL、白细胞≥4.0×109/L、中性粒细胞≥2.0×109/L、血小板≥100.0×109/L;肝肾功能：总胆红素≤1.5 × ULN、肌酐≤ 1.0 × ULN、AST/ ALT ≤2.5 × ULN、ALP ≤ 5.0 × ULN、肌酐清除率>60mL/min、存在肝转移灶的受试者：AST /ALT ≤5.0×ULN

安罗替尼疾病控制率46.04%

医科院肿瘤医院报道正在进行中的临床试验，安罗替尼(国产多靶点TKI)vs安慰剂治疗164例至少一次化疗(顺铂或紫杉类等)失败转移性食管鳞癌的随机双盲Ⅱ期临床研究。

结果显示 安罗替尼将中位PFS延长了1.6个月，提高疾病控制率46.04%。

目前免费的安罗替尼临床研究

(可入组)

试验标题

盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期食管鳞癌II期临床试验

适应症

食管鳞癌

试验目的

初步评价盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期食管鳞癌患者的有效性和安全性。

试验信息

试验分类：安全性和有效性

试验分期：II期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国内多中心

主要入选标准

1 病理确诊为食管鳞癌

2 晚期，至少有一个可测量病灶

3 一线治疗失败

4 18-75岁，ECOG PS评分：0~2分;预计生存期超过3月

5 距离末次细胞毒性药物、放疗或手术≥4周

6 实验室检查结果基本正常

7 育龄女性应为同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器，避孕药或避孕套);在研究入组前的7天内血清或尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期患者;男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施的患者。

02胃癌

Margetuximab)联合K药治疗HER2阳性胃癌DCR为69.1%

HER-2阳性靶向药(Margetuximab)联合K药治疗曲妥珠单抗+化疗方案有抵抗或治疗后病情进展的复发性或难治性晚期HER2阳性胃癌或胃食管交界癌患者的II期临床研究。

入组的胃癌患者接受了 margetuximab的II期推荐剂量 15 mg/kg 联合帕博利珠单抗 200mg的治疗，两种药物均为每3周给药一次。

结果显示55例可评估胃癌患者中，有18例观察到缓解，该群体中的客观缓解率(ORR)为32.7%、疾病控制率(DCR)为69.1%、中位无进展生存期(PFS)为4.7个月。在这些患者的PD-L1阳性亚组中，23例中有12例观察到缓解，客观缓解率为52.2%、疾病控制率为82.6%、中位无进展生存期为4.14个月。

O药+瑞格非尼治疗MSS型胃癌疾病控制率为88%

一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线(2-8)，入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。所有患者中，只有1例是MSI-H，其余49例为MSS型。在Dose-finding 阶段评估最大耐受剂量，分为3组：①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停药7天;②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停药7天;③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停药7天。三组均联合nivolumab 3mg/kg q2w。

研究显示：瑞戈非尼 80mg/d 的组为最安全的剂量，后期的临床研究推荐此剂量。研究中总的治疗反应率为40%，疾病控制率为88%，所有患者的中位无进展生存期(PFS)为6.3个月，晚期肠癌的中位PFS为6.3个月，晚期胃癌的PFS 为5.8个月。

TAS102治疗胃癌，FDA已获批

2019年2月，FDA批准TAS102用于既往接受过至少2线化疗的转移性胃或胃食管结合部腺癌。

这个基于TAGS研究的结果，试验入选了507例胃腺癌和胃食管结合处腺癌既往接受过≥2线的全身化疗的患者，患者随机分为TAS-102组(N=337例)和安慰剂组(N=170例)。

结果显示，TAS-102组患者的中位OS显著高于安慰剂组患者(5.7 vs 3.6个月)，HR 0.69; P=0.00029。TAS-102组的有效率和疾病控制率也高于安慰剂组(ORR:4%vs2%，DCR:44%vs14%)。

03肠癌

AMG510治疗结直肠癌疾病控制率92%

今年的ASCO公布了I期研究入组了55例既往接受过至少2线治疗的KRASG12C突变患者，包括29例结直肠癌患者，按照给药剂量分为4个队列，分别给予AMG 510 每日1次180， 360， 720， 960mg。

结果显示，1例患者达到部分缓解，10例患者达到疾病稳定，疾病控制率达到92%;目前，仍有10例患者在接受治疗。

三靶向联合治疗晚期结直肠癌ORR为26%

BEACON研究是III期随机对照研究，探索BRAF V600E突变型mCRC患者中使用BRAF / MEK抑制剂联合靶向治疗的III期试验，入组1线或2线治疗失败后的665例患者，既往未曾使用过研究类药物，随机接受研究组三靶向治疗(BRAF抑制剂encorafenib / MEK抑制剂binimetinib / 西妥昔单抗)，双靶向治疗(encorafenib / 西妥昔单抗)，或由研究者选择的对照组标准治疗-伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗。

结果显示：三靶向组对比对照组的总生存时间(OS)分别为9.0对比5.4个月，HR 0.52(95%CI 0.39-0.70)，p<0.0001; 入组头331例患者的ORR则分别为26%对比2%, p<0.0001;均为阳性结果。

曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2扩增mCRC的疾病控制率44%

MD安德森癌症中心Funda Meric-Bernstam等进行的MyPathway研究，共纳入来自美国16个州25家医院或诊所的57例难治、组织学证实HER2扩增mCRC的患者，患者年龄≥18岁，美国东部肿瘤协作组体能状态评分≤2分。

患者接受帕妥珠单抗(负荷剂量840mg，之后420mg，每3周一次，静脉给药)和曲妥珠单抗(负荷剂量8mg/kg，之后6 mg/kg，每3周一次，静脉给药)。

结果显示，在57例可评估的患者中，共有18例患者达到客观缓解(32%, 95%CI 20-45)，其中1例(2%)完全缓解，17例(30%)部分缓解;共有25例(44%)患者达到病情控制。

曲妥珠单抗联合tucatinib治疗HER2扩增mCRC客观缓解率46%

tucatinib(突卡替尼，即ONT-380，一种HER2高选择性口服小分子激酶抑制剂)，tucatinib 300mg p.o bid，d1-21,曲妥珠单抗(负荷剂量8mg/kg，之后6 mg/kg，每3周一次，静脉给药)。

入组26例患者，23例为可评价人群，12例取得ORR(46.2%)，中位PFS为8.1月，中位OS为18.7月。

转自邱立新医生微信公众号