小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

前面邱医生跟大家聊了很多关于非小细胞肺癌的知识，就有朋友在后台留言啦，说小细胞肺癌呢?这个小细胞肺癌的治疗还挺棘手的。

流行病学数据告诉我们，小细胞肺癌占到肺癌的15%~25%，从发病率来看，这个数据是不低的。但是目前针对小细胞肺癌的研究相对较少，治疗手段也还在更新之中。

这是时代的局限性，也跟疾病本身的特征有关。

从发病机制来看，不同于非小细胞肺癌的是，小细胞肺癌发病机制暂未明确。目前的研究结果指出，小细胞肺癌的发生与多个基因的作用有关，多种的信号通路均参与其中。

从肿瘤自身而言，肿瘤细胞多为低分化，恶性程度较高，且小细胞肺癌多发生在肺部中央，生长非常迅速，也容易出现转移。

小细胞肺癌的分期

与非小细胞肺癌类似，小细胞肺癌也有TNM分期，详细地将小细胞肺癌分为了I~IV期，但临床上更习惯应用的分期是AJCC TNM分期方法与VALG二期分期法相结合，将小细胞肺癌分为局限期和广泛期。具体的分期原则如下：

『小细胞肺癌局限期』

AJCC(第8版)的I-Ⅲ期(任何T、任何N、M0)，可以使用明确的放疗剂量安全治疗。排除T3–4由于肺部多发结节或者肿瘤/淋巴结体积太大而不能包含在一个可耐受的放疗计划中。

『小细胞肺癌广泛期』

AJCC(第8版)Ⅳ期(任何T、任何N、M1a/b)，或者T3–4由于肺部多发结节或者肿瘤/淋巴结体积太大而不能包含在一个可耐受的放疗计划中。

针对不同的分期，以及患者的不同身体状态，都有不同的治疗方案。

接下来，就跟随邱医生一起来看看国内外指南推荐有何不同吧!

首先是国内大咖们的心血汇聚之作：

国内小细胞肺癌治疗(CSCO指南)

小细胞肺癌的一线治疗

局限期

T1~2，N0

I级推荐：肺叶手术+肺门、纵膈淋巴结清扫术;辅助化疗(依托泊苷+顺铂/卡铂);术后N1和N2患者推荐辅助放疗;

II级推荐：预防性脑放疗

超过T1~2，N0

PS 0~2

I级推荐：化疗+放疗(化疗方案：依托泊苷+顺铂/卡铂)

II级推荐：化疗+同步放疗;CR或PR的患者，预防性脑放疗

PS 3~4(由SCLC导致)

I级推荐：化疗±放疗(化疗方案：依托泊苷+顺铂/卡铂)

II级推荐：CR或PR的患者，预防性脑放疗

PS 3~4(非SCLC导致)

最佳支持治疗

广泛期

无症状且无脑转移

PS 0~2 & PS 3~4 (由SCLC导致)

I级推荐：化疗+支持治疗(化疗方案：依托泊苷+顺铂/卡铂;伊立替康+顺铂/卡铂)

II级推荐：依托泊苷+洛铂;CR或PR的患者，胸部放疗、预防性脑放疗

III级推荐：atezolizumab+依托泊苷+卡铂

PS 3~4(非SCLC导致)

最佳支持治疗

有局部症状

上腔静脉综合征

临床症状严重者，放疗+化疗;临床症状较轻者，化疗+放疗;预防性脑放疗

脊髓压迫症

局部放疗控制压迫症状+EP/EC/IP/IC方案化疗

骨转移

EP/EC/IP/IC方案化疗+局部姑息外照射放疗;有骨折高危患者可采取骨科固定

阻塞性肺不张

EP/EC/IP/IC方案化疗+胸部放疗

伴脑转移无症状

EP/EC/IP/IC方案化疗+全脑放疗;CR或PR的患者，胸部放疗

伴脑转移有症状

全脑放疗+EP/EC/IP/IC方案化疗;CR或PR的患者，胸部放疗

小细胞肺癌的二线治疗

3个月内复发

I级推荐：拓扑替康

II级推荐：参加临床研究;伊立替康;紫杉醇;多西他赛;吉西他滨;替莫唑胺;异环磷酰胺

3~6个月复发

I级推荐：拓扑替康

II级推荐：参加临床研究;伊立替康;多西他赛;吉西他滨;口服依托泊苷;长春瑞滨;替莫唑胺;异环磷酰胺

6个月以上复发

I级推荐：选用原方案

小细胞肺癌的三线及以上治疗

参加临床研究;安罗替尼;nivolumab

总体来看，小细胞肺癌在进行系统性的分期检查后提示无纵膈淋巴结转移的T1~2 N0患者可以考虑手术切除;超过T1~2 N0的局限期患者依托泊苷联合铂类是经典的一线治疗方案;其他更为晚期(广泛期)的患者一线治疗方案则是依托泊苷+铂类/伊立替康+铂类。

后线治疗可选化疗药(拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、异环磷酰胺或是原化疗方案等)、抗血管新生靶向药(安罗替尼)和免疫治疗(nivolumab)。这是国内的指南推荐，那国外的呢?一起来看~

国外小细胞肺癌治疗(NCCN指南)

小细胞肺癌的一线治疗

局限期

T1~2，N0，M0

纵膈病理学分期阴性

初始治疗：肺叶切除术+纵膈淋巴结清扫或采样

辅助治疗：N0(全身治疗);N1(全身治疗±纵膈放疗，序贯或同步);N2(全身治疗±纵膈放疗，序贯或同步)

身体条件无法手术或决定不行手术切除

初始治疗：立体定向消融放疗;全身治疗+同步放疗

辅助治疗：全身治疗

广泛期

无局部症状及脑转移

PS 0~2 & PS 3~4 (由SCLC导致)

初始治疗：全身治疗，支持治疗

PS 3~4 (非SCLC导致)

初始治疗：个体化治疗包括支持治疗

有局部症状

上腔静脉综合征、肺叶梗阻、骨转移

初始治疗：全身治疗±症状部位放疗;若有骨结构破坏所致骨折风险，考虑骨科固定及姑息性外照射放疗

脊髓压迫

初始治疗：全身治疗前对症状部位放疗，除非需要立即全身治疗

广泛期伴转移(无症状)

初始治疗：可先行全身治疗，全脑放疗在其后进行

广泛期伴转移(有症状)

初始治疗：全身治疗前应对全脑放疗，除非需要立即全身治疗

小细胞肺癌的后线治疗

复发或原发疾病进展

PS 0~2

后续全身治疗;姑息对症处理(包括对症状部位局部放疗)

PS 3~4

姑息对症处理(包括对症状部位局部放疗)

全身治疗方案

2019版NCCN指南

一般而言，小细胞肺癌患者对初始治疗非常有效，但大多说患者因疾病相对耐药而复发。当这些患者接受进一步全身治疗后，中为生存期仅为4至5个月。后续全身治疗在许多患者中带来了明显的姑息效果，但缓解的可能性高度取决于复发距初始治疗的时间。

对比国内外的治疗药物推荐，可以看出，相对于非小细胞肺癌而言，目前国内小细胞肺癌的治疗手段相对有限：放疗+化疗为主，其他靶向药物几乎没有，免疫治疗也期待着更多的临床数据出炉。面对这样的现状，邱医生只能 再一次提醒大家，可以参加临床试验，因为目前国外已经有很多免疫制剂获批用于小细胞肺癌，而国内暂时还处于空白状态。

热点

关于国外的免疫治疗

纳武单抗

2018年8月17日，Opdivo(nivolumab)成为唯一个被美国FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)患者的免疫肿瘤(I-O)治疗药物。这一次Opdivo(nivolumab)被批准用于治疗小细胞癌是近20年小细胞肺癌首次批准新药。NCCN指南推荐nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab可用作一线治疗后6个月内疾病出现复发患者的后续治疗选择。

阿特珠单抗

美国食品和药物管理局(FDA)3月18日宣布，批准对PD-L1抑制剂atezolizumab(阿特朱单抗，Tecentriq)与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的一线治疗。该优先审批基于著名的试验IMpower133试验的结果，与单纯化疗方案(卡铂和依托泊)相比，广泛期小细胞肺癌患者加入PD-L1抑制剂联合标准治疗方案-卡铂和依托泊苷可提高生存率。中位随访13.9个月后，实验组的中位总生存期(OS)为12.3个月，而单独化疗为10.3个月。2019年第一版NCCN指南将该方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的优选推荐。

帕博利珠单抗

2019年6月18日，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗晚期小细胞肺癌(SCLC)患者(既往已经接受过铂基化疗和至少一种其它前期疗法后进展)

本次获批是基于KEYNOTE-158(NCT02628067)II期篮子研究(basket study)，和KEYNOTE-28的1b期临床试验中帕博利珠单抗(pembrolizumab，)的抗肿瘤活性。在这两项试验中，接受过2次以上前期治疗，但是疾病继续进展的患者接受了Keytruda的治疗。对这两项试验中患者的汇总分析表明，Keytruda的总缓解率达到19.3%，其中，2名患者达到完全缓解，14名患者达到部分缓解。得到缓解的患者中，半数以上患者的缓解持续时间超过18个月。帕博利珠单抗在治疗晚期小细胞肺癌患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应，特别是在PD-L1阳性的患者中疗效更为显著。

目前国内也有很多的免疫制剂正在临床试验阶段(针对小细胞肺癌)，比如特瑞普利单抗等

福利时间到，来不及解释了，快上车~~

目前正在进行的临床研究

(可入组)

试验标题

特瑞普利单抗联合依托泊苷及铂类治疗广泛期小细胞肺癌

适应症

广泛期小细胞肺癌

试验目的

比较特瑞普利单抗联合依托泊苷及铂类与安慰剂联合依托泊苷及铂类治疗既往未接受过一线系统化疗的、ECOG PS 0-1分、广泛期小细胞肺癌受试者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。(研究者根据RECIST1.1标准评估)。

试验信息

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III期

设计类型： 平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围： 国内试验

目标入组人数：420人

主要入选标准

1 所有受试者在开始研究相关操作前均需签署知情同意书(ICF)

2 ≥18岁，男女均可

3 组织学或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌(按照美国退伍军人肺癌协会VALG分期)

4 ECOG PS 0~1分

5 既往未接受过一线针对ES-SCLC的系统治疗或者免疫检查点抑制剂的治疗;

6 因局限期SCLC接受既往放化疗的患者必须是以治愈为目的进行治疗，且从确诊广泛期SCLC到末个疗程化疗、放疗或放化疗后有至少6个月的无治疗间期;

目前正在进行的临床研究

(可入组)

试验标题

TQB2450联合安罗替尼胶囊治疗实体瘤

适应症

小细胞肺癌在内的晚期实体瘤患者

试验目的

1. 评价TQB2450联合安罗替尼治疗包括小细胞肺癌在内的晚期实体瘤患者的安全性和初步疗效。

2. 在包括小细胞肺癌在内的晚期实体瘤患者中，评价TQB2450注射液联合盐酸安罗替尼胶囊的免疫原性。

3. 与疗效、作用机制、安全性和/或病理机制相关的生物标志物的探索。

试验信息

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： I期

设计类型： 单臂试验

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

目标入组人数：6-22人

主要入选标准

1 经病理学确诊的标准治疗失败或无标准治疗方法的晚期/转移性实体瘤患者，有可测量病灶

2 年满18-70周岁;ECOG体力状况：0~1分;预计生存期超过3个月

3 主要器官功能正常，即符合下列标准：①血常规检查(14 天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正状态下)：血红蛋白(Hb)≥90g/L;绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L;血小板(PLT)≥100×109/L;② 生化检查：谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)≤ 2.5×ULN(肿瘤肝脏转移者，≤ 5×ULN);血清总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN(Gilbert综合症患者，≤ 3×ULN);血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN，且肌酐清除率≥60ml/min;③ 凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN;④ 多普勒超声评估：左室射血分数 (LVEF)≥50%。

4 育龄期女性应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器[IUD]，避孕药或避孕套);在研究入组前的7天内血清或尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期患者;男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施的患者

此前公布的盐酸安罗替尼治疗三线及以上小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验ALTER 1202，该项研究共入组120例患者，安罗替尼对比安慰剂组，盐酸安罗替尼延长mPFS(中位无进展生存期)达3.4个月, p<0.0001，延长患者mOS(中位总生存期)已达2.4个月(数据仍在统计中，有待更新)，DCR(疾病控制率)达到71.60%，ORR(客观缓解率)达到4.94%。基于此研究结果，正大天晴已于2018年11月28日在国内提交安罗替尼的小细胞肺癌适应症上市申请，目前正处于审批流程中，相信很快有望获批。

转自邱立新医生微信公众号