靶向篇--PIK3CA介绍、相关治疗药物及临床研究

靶向治疗是抗癌药物研究的热点，目前有很多的靶向药物已经被美国FDA以及其他的一些国家批准用于治疗癌症，部分靶向治疗药物及方法还在临床研究中。今天邱医生就再跟大家一起聊一聊PIK3CA突变。那么，什么是PIK3CA突变呢?

靶点介绍

PIK3CA是一个关键原癌基因，它位于3号染色体上，共有20个外显子。从信号通路来看，PIK3CA基因属于PI3K-Akt信号通路，它的主要职责是编码p110α蛋白。这个p110α蛋白是什么东西呢?p110α蛋白为PI3K酶的其中一个催化亚基，而PI3K酶在PI3K-AKT信号通路中是一个关键人物。正常情况下，在信息传递的过程中，PI3K被细胞表面受体所激活，通过对其他蛋白的磷酸化作用，从而触发一系列的细胞内信号传递。

也就是说：

如果PIK3CA基因出了问题，会导致p110α蛋白有问题，

而p110α蛋白有问题，会导致PI3K酶有问题，

PI3K酶有问题，就是一个大问题......

简单而言就是：PIK3CA基因突变，会引起PI3K酶处于持续激活状态，增强细胞内信号的传导，导致整个通路的紊乱，引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血型疾病等等。

PIK3CA突变约80%发生在螺旋区(Helical)和激酶区(Kinase)这两个热点区域，最常见的三个突变是外显子20上的H1047R，外显子9上的E542K和E545K。目前有相当多的研究证实，PIK3CA突变在许多不同类型的实体肿瘤中均存在，其中，发现概率较高的主要有：肺癌、结直肠癌和乳腺癌。

各癌种突变情况

肺癌

在非小细胞肺癌中，不同病理类型的PIK3CA突变频率为不尽相同，约为：鳞癌3.9%、腺癌2.7%。有意思的是，PIK3CA突变与EGFR突变、KRAS突变可能同时存在。并且，有部分研究表明，PIK3CA突变可能与患者服用EGFR-TKIs后的无进展生存期(PFS)降低和总生存期(OS)缩短具有相关性。最新的研究显示，PIK3CA在NSCLC的原发灶和其转移灶均呈过表达，主要是扩增和突变的形式，并随着AKT活性的增强，呈现共表达的特点。总的来说，PIK3CA基因突变可能预测患者预后，但仍需要更多的研究数据来加以佐证。

结直肠癌

PIK3CA基因在结直肠癌中的突变率，约15-20%，且往往与KRAS、NRAS、BRAF发生交叉突变。既往发表的荟萃分析研究结果显示PIK3CA突变的患者相对于野生型的患者化疗客观有效率(ORR)明显降低，并且有较差PFS及OS的趋势。PIK3CA突变的CRC患者使用阿司匹林者能够显著延长总生存时间，而PIK3CA 野生型者，则无受益。

乳腺癌

PIK3CA基因突变在乳腺癌中发生率约为30%，在ER+/HER2-乳腺癌中，PI3K/AKT通路常被异常激活，该通路中的PIK3CA，PIK3R1等基因存在高频突变。同时还有研究发现，因PI3K与某些单抗类药物的作用途径相关，因此PIK3CA的突变可能导致其他药物的耐药。

其他

约25%的子宫内膜癌患者发生PIK3CA突变，约11%的卵巢癌患者发生PIK3CA突变......

靶向治疗研究进展

目前市面上并无官方所批准的靶向PIK3CA的抑制剂，基本都还在临床试验阶段。近两年活跃在大众视野的有一个Alpelisib，它是由诺华研发的，在2018年也公布了部分的研究数据。

2018年2月Journal of Clinical Oncology刊登了1篇Alpelisib单药治疗实体肿瘤的Ⅰa期研究结果，这是Alpelisib首次开展的单药治疗人体试验。

研究在2010年10月开始，是一项多中心、开放标签、剂量递增研究，共纳入134例成人患者。

筛选条件：经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤;ECOG评分≤2;在筛选后的3个月内，出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止;患者至少有1个可测量或不可测量的病灶;空腹血糖<140 mg / dL(7.8 mmol / L)。

PIK3CA野生型患者共7例，其中ER-/ HER2-乳腺癌5例(剂量递增阶段1例，剂量扩大阶段4例)。最常见的原发肿瘤部位有乳房(n = 36; 26.9%)，结直肠(n = 35; 26.1%)和头颈部(n = 19; 14.2%)。86例(64.1%)患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤治疗。

研究结果：肿瘤总缓解率为6.0%(n = 8; 1例子宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解)。70例(52.2%)患者病情稳定，其中13例(9.7%)患者维持24周以上。

疾病控制率(疾病反应、疾病稳定)为58.2%。疾病控制率最高的是宫颈癌患者(100%，5/5)、其次是头颈部癌(68.4%，19/13)，ER+/HER2-乳腺癌(60.9%; 23/14)。

另外，在2018年ESMO大会上公布的SOLAR-1研究，入组了572例绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌，患者在接受芳香化酶(AI)治疗的过程中或治疗后复发或进展，肿瘤组织检测明确PIK3CA状态。研究分为2个队列，队列1入组PIK3CA突变的患者341例，队列2入组PIK3CA非突变患者231例，两个队列的患者均随机1:1分配接受氟维司群联合Alpelisib或氟维司群单药治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究达到主要终点，主要终点分析显示，在PIK3CA突变患者中，氟维司群联合Alpelisib对比氟维司群单药治疗，显著延长患者的PFS，mPFS分别为11.0个月 vs 5.7个月，HR 0.65;95%CI：0.50-0.85;P=0.00065。即对比氟维司群单药治疗，氟维司群联合Alpelisib方案降低了35%的疾病进展或死亡风险。独立评估委员会评估的研究结果与研究者评估的一致，两组的mPFS分别为11.0个月 vs 3.7个月，HR 0.48;95%CI：0.32-0.71。亚组分析结果显示，在所有亚组中均观察到显著一致的疗效，氟维司群联合Alpelisib方案的PFS显著更优。

次要研究终点分析显示，在PIK3CA非突变患者中，两组的PFS无显著差异。mPFS分别为7.4个月 vs 5.6个月，HR 0.85;95%CI：0.58-1.25。

在PIK3CA突变队列中，对比两组的ORR，也观察到氟维司群联合Alpelisib组的ORR显著更优。在合并可测量病灶的患者中，两组ORR分别为35.7% vs 16.2%;在所有患者中，ORR分别为26.6% vs 12.8%。

基于这些研究，美国综合癌症网络(NCCN)2019更新的乳腺癌指南推荐HR阳性HER2阴性的乳腺癌患者可行PIK3CA的基因检测。PIK3CA突变检测可以对肿瘤组织或外周血液循环肿瘤DNA(液体活检)进行。如果液体活检阴性，推荐进行肿瘤组织检查。对于PIK3CA突变的HER2-的绝经后乳腺癌患者，1级优先推荐Fulvestrant联合PIK3CA的抑制剂alpelisib。

alpelisib是目前处于临床试验阶段的4个α特异性PI3K抑制剂之一，其他的还包括：武田制药处于II期临床开发的TAK-117，以及来自上海海和药物研究开发有限公司的HH-CYH33以及罗氏的RG6114，后两者目前处于I期临床阶段。此外，还有两个同时特异性靶向α和β异构体的PI3K抑制剂，其一是拜耳的BAY1082439，最近已完成治疗晚期癌症的I期临床，其二是Onconova的临床前资产ON146040，不过该公司目前集中精力研发rigosertib，正在考虑将ON146040授出。

国内相关临床试验

试验题目

Ipatasertib 联合紫杉醇治疗 PIK3CA/AKT1/PTEN-基因改变的局部晚期或转移性，三阴性乳腺癌或激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌三期临床研究

适应症

三阴性乳腺癌或激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌

试验目的

评价ipatasertib联合紫杉醇(ipatasertib+紫杉醇)相比安慰剂联合紫杉醇(安慰剂+紫杉醇)在PIK3CA/AKT1/PTEN-基因改变肿瘤患者中的安全性、疗效和药代动力学。

试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III期

设计类型： 平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围： 国际多中心试验

目标入组人数： 总体450人， 中国13人

入选标准(部分)

1 年龄≥18 岁的女性或男性

2 东部肿瘤协作组体能状态为0 或1

3 周期1 第1 天首次研究治疗前14 日内血液和器官功能充分，采用以下定义标准：中性粒细胞(ANC≥1500/μL);血红蛋白≥9 g/dL;血小板计数≥100,000/μL;血清白蛋白≥3 g/dL;总胆红素≤1.5倍正常值上限(ULN)，以下情况除外：血清胆红素水平≤3 倍ULN 的已知吉尔伯特病患者可入选研究。AST 和ALT≤2.5 倍ULN，以下情况除外：记录证明肝或骨转移的患者的AST 和ALT 可≤5 倍ULN。ALP≤2 倍ULN，以下情况除外：已知累及肝脏的患者ALP≤5 倍ULN;已知累及骨骼的患者ALP≤7 倍ULN;PTT(或aPTT)和INR≤1.5 倍ULN(接受抗凝治疗的患者除外);接受肝素治疗的患者的PTT(或aPTT)应在1.5 和2.5 倍ULN(或开始肝素治疗之前的患者数值)之间。接受香豆素衍生物治疗的患者间隔1 至4 天的2 个连续测得INR应在2.0 和3.0 之间;血清肌酐<1.5 倍ULN 或肌酐清除率≥50 mL/min，基于Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估算; 空腹总葡萄糖≤150 mg/dL 且HbA1C≤7.5%

转自邱立新医生微信公众号