转基因双功能病毒，可杀死肿瘤细胞并支持免疫细胞

通过转基因病毒杀死癌细胞已经用于治疗某些类型的皮肤癌，并且已广泛研究作为治疗其他癌症的方法。最近的研究表明，可以进一步改善这些溶瘤病毒，以增强人体的抗肿瘤免疫反应。发现这种新的溶瘤病毒能够杀死癌细胞，同时还给杀死进入肿瘤的免疫细胞提供所需的激素。在恶性黑色素瘤小鼠中，与标准溶瘤病毒相比，双功能性病毒在肿瘤缩小和消除肿瘤方面要优越得多。这项研究的结果发表在2019年9月17日的《免疫》杂志上。

NCI癌症生物学部计划主任PhillipDaschner(未参加本研究)：“有关此事的新消息是，已经对这种病毒进行了基因改造，不仅可以彻底杀死肿瘤细胞，而且还可以减轻免疫抑制。”

因有毒环境而停止

研究表明，溶瘤病毒不仅可以杀死单个癌细胞，还可以增强免疫系统识别肿瘤和杀死肿瘤的能力。溶瘤病毒进行特异性侵袭并在肿瘤细胞内复制，并最终裂解肿瘤细胞。当肿瘤细胞溶解时，肿瘤抗原是免疫系统可以识别的肿瘤细胞蛋白，被释放到血液中。通过这个过程，T细胞可以进入肿瘤并开始杀死癌细胞，甚至可能识别出人体其他部位的转移性癌症。

然而，使T细胞到达并进入肿瘤是问题之一。匹兹堡大学医学中心Greg Delgoffe博士解释道：“肿瘤微环境最初是有毒的。当T细胞到达那里时，它们会感觉像是身处于严酷、低氧的沙漠中。”在这种环境下，免疫细胞不能发挥作用。

Delgoffe及其同事正在研究溶瘤病毒，以便更好地了解癌症和免疫细胞在病毒感染肿瘤后的变化过程。已经发现注射到小鼠肿瘤中的溶瘤病毒可以诱导大量T细胞侵入肿瘤。还发现新到达的T细胞是健康且活跃的。但是，T细胞可能从强壮的破坏者变为衰弱的旁观者，对癌细胞的杀伤能力降低。这是一种T细胞疲惫现象。

Delgoffe等人最初在肿瘤中发现的T细胞并没有磨损，这表明它们是新到达肿瘤的。但是，其他试验中表明，这些新到达的T细胞在进入肿瘤后立即发生代谢紊乱。

“免疫疗法通常被认为是免疫系统中的一种‘加速器’或‘制动器’药物，但是如果油箱中没有汽油，则加速器和制动器也将不起作用。”Delgoffe说：“这种病毒在激活免疫细胞方面做得非常好。因此，我们改进了这种病毒，将一种物质分泌到局部肿瘤微环境中，我们希望它能够为T细胞提供汽油。”

支持T细胞

Delgolffe及其同事立即研究了一种叫做瘦素的激素，它可能是一种支撑分子。瘦素广为人知是因为它能促进人体的饥饿控制和由此产生的体重控制，但瘦素对于人体免疫细胞也是必需的。Delgolffe等人研究的肿瘤中瘦素水平较低，但这些细胞中的T细胞中瘦素受体的含量较高。经细胞培养研究表明，高浓度的瘦素可增强T细胞杀死肿瘤的能力。因此，Delgolffe及其同事尝试将高浓度的瘦素直接注射到恶性黑色素瘤小鼠的血液中。然而，通过这种方法注射的瘦素对肿瘤中的T细胞没有影响。

为了使瘦素深入到肿瘤微环境中，再次进行了基因改造，使溶瘤病毒携带瘦素产生的基因。一旦该病毒进入癌细胞，生长过程中也可能在产生瘦素。当将此双功能病毒直接注射到小鼠的恶性黑色素瘤中时，这些肿瘤会明显缩小，约25%的小鼠显示出完全应答(肿瘤完全消失)。另外，与对照病毒治疗的小鼠(没有瘦素产生基因)相比，这些小鼠的存活时间显着延长。表达瘦素的病毒还延长了侵袭性胰腺癌小鼠模型的存活时间。

另一方面，与观察到缺乏瘦素产生基因的溶瘤病毒的小鼠相比，表达瘦素的病毒在荷瘤小鼠中更可行，该荷瘤小鼠的肿瘤微环境已经支持T细胞。

可能抑制癌症复发

表达瘦素的病毒似乎在某些恶性黑色素瘤小鼠中可用作癌症疫苗。当Delgolffe等人将恶性黑色素瘤细胞注入对表达瘦素的病毒有完全反应的小鼠中时，大多数小鼠的免疫系统抑制了肿瘤再生。在肿瘤重新生长的小鼠中，肿瘤的生长速度变慢。“这表明这种转基因病毒使免疫系统能够记忆和识别肿瘤细胞(免疫记忆)。”Delgolffe说：“对于肿瘤免疫记忆有一些科学依据，这非常令人兴奋。如果免疫记忆与疫苗作用一样有效，患者将获得抑制肿瘤复发的免疫力。”

目前，我们正在研究改变表达瘦素的病毒的瘦蛋白区域是否能产生良好的效果。这种微调，包括对瘦素进行基因改造，使其更易于发现和结合T细胞，并在肿瘤微环境中存活更长时间。此外，我们还计划考虑将瘦素以外的支撑分子添加到现有的病毒中。“在准备将双功能病毒用于人体之前，还需要进行更多的研究。特别是，应解释出这种病毒在血管内注射期间是否像肿瘤内注射期间一样起作用。”他说：“人类并非总是可能直接将其注射到肿瘤中。”