腹泻

腹泻指大便未处于本来的固体状态，某种因素使大便中的水分增加并形成水样状态，1日内大便中水分达到200ml，或者人工肛门排水量超过200g，被定义为腹泻。腹泻不仅造成患者生活质量下降，还影响抗肿瘤治疗，有时不得不中断治疗。严重的腹泻可能造成脱水、电解质紊乱、肾脏衰竭、体循环失调，甚至死亡。腹泻伴有中性粒细胞减少时可引发败血症。

发生机制

肠粘膜上皮细胞比其他体细胞分裂更活跃，更容易受到抗癌药物和放射线的损害，肠粘膜上皮细胞受损是腹泻的主要原因。容易引起腹泻的抗癌药物有伊立替康、氟尿嘧啶制剂，阿糖胞苷，阿霉素，甲氨蝶呤(大剂量给药时)。

伊利替康引起的腹泻分早发性和延迟性两种。目前认为早发性与乙酰胆碱作用相关;延迟性腹泻因伊利替康的活性代谢产物SN-38直接伤害胃肠道粘膜而发生。SN-38也可直接伤害粘膜，经肝代谢后被胆汁带入肠道，再次生成SN-38，双重伤害肠粘膜。

5-FU在胸苷磷酸化酶作用下代谢为FdUMP，在卵状磷酸核糖基转移酶(OPRT)作用下代谢为FUMP。 它们分别抑制DNA和RNA的合成，发挥抗癌作用，当它们作用于肠粘膜上皮细胞时引发腹泻。替吉奥中所含的奥曲西钾分布在胃肠道上可以抑制OPRT，从而抑制胃肠道中FUMP的生成，减少腹泻频率。

其他因素，除抗癌药物外，癌症患者腹泻还与胃切除术、开腹手术、癌性腹膜炎的肠粘连、肠道菌群失衡，药物性肠炎，管饲，恶液质(营养不良)、焦虑等精神因素有关。

发生时间和过程

早发性腹泻发生于给药(如伊利替康)时或给药结束的时间点，通常为一过性腹泻。延迟性腹泻发生于给药后24小时至2周内，通常为持续腹泻。

UGT酶包含许多基因类型(单核苷酸多态性)，在没有UGT1A1 * 6和UGT1A1 * 28突变时，伊利替康引发腹泻的发生率为14%，当存在上述其中任一种突变时，腹泻发生率为20%。在15,385名患者的跟踪研究中，由伊利替康引发腹泻的发生率为43.0%(严重腹泻为10.2%)。5-FU造成的腹泻发生于静脉输注后的1周~2个月。在使用5-FU的1,399名患者跟踪研究中，引发腹泻和软便的发生率为9.5%。

Grade评级

参考CTCAE v4.0标准的分级。

表1腹泻评级

相关化疗方案

●含奥沙利铂的化疗方案：FOLFOX±贝伐单抗/西妥昔单抗/帕尼单抗 FUFOX XELOX±贝伐单抗

●含伊利替康的化疗方案：伊利替康±替吉奥/西妥昔单抗/帕尼单抗 FOLFIRI±西妥昔单抗/帕尼单抗

AIO+伊利替康 IFL±贝伐单抗 LV/UFT 瑞格菲尼单药

对策

大多数腹泻的处理都是对症治疗。Grade1腹泻的常规方法：保持安静、腹部保暖、饮食调整。避免食用乳制品、含咖啡因饮料，酒精、高脂饮食、停用影响渗透压的健康食品。逐次增加进食次数，每日8~10杯白开水，尽量经口补液，饮用运动饮料。腹泻发展到Grade2以上时，抗癌药物停药或减量处理。

腹泻的对症药物疗法：收敛剂、吸附剂、肠蠕动抑制剂和奥曲肽(ASCO推荐Grade3以上使用)。Grade3以上的腹泻考虑同时使用抗生药物。

国外关于癌症治疗的腹泻指南中，针对Grade1/2的症状，如果不存在危险因素(腹痛、恶心呕吐、整体状态下降、发烧、败血症、中性粒细胞减少、出血倾向、脱水)，推荐服用洛哌丁胺。如果洛哌丁胺不能在48小时内改善腹泻，出现上述危险因素，或出现Grade3以上的症状时，推荐奥曲肽治疗。

图1：腹泻的常规药物缓解路径

伊利替康引起的腹泻，经临床研究证明肠道碱化疗法和中药处方半夏泻心汤均有效。伊利替康的活性代谢产物SN-38在中性和酸性条件下细胞迁移速度较快，在碱性环境下细胞迁移减少。半夏泻心汤含有黄苓苷，可以抑制肠内菌的β-葡萄糖醛酸酶，从而抑制肠道内再生成SN-38。

图2：腹泻的肠道碱化和中医药预防

管理要点

要点1)在接受化疗前掌握大便的次数、排便量、性状(水样、血便等)，更有利于化疗开始后的评估。

要点2)注意腹痛、恶心呕吐、PS降低、发烧、败血症、中性粒细胞减少、出血倾向、脱水、电解质。

要点3)关注饮食内容，评估水分的摄入和排出平衡。

腹泻受到多种因素影响，除化疗药物外，还受到餐饮因素、食物过敏、物理性刺激、其他药物性刺激、心理因素的影响。

生活注意事项

①保暖，避免腹部受凉;

②持续腹泻可能造成脱水，积极补充水分;

③消化良好时，多选择高营养食品，按少量分次进食;

④排便后擦拭肛门不可用力;

⑤少食刺激性食物和酒类。