皮肤损伤-2手足综合征

手足综合征是皮肤相关不良反应的总称(如发红，肿胀，四肢和手掌等四肢出现明显不适和刺痛)。是氟尿嘧啶制剂，尤其是卡培他滨的毒副作用特征，在激酶抑制剂瑞格菲尼和索拉菲尼中发生频率也较高。尽管皮肤症状不会直接威胁生命，但导致生活质量显着下降。掌握如何应对手足综合征，减少剂量或暂停抗癌药物的给药才能防止症状的恶化，得当的管理可以维持患者的生活质量，也不影响癌症治疗。

症状

手足综合症常发生于手掌、脚掌部位，皮肤出现角化增厚、硬结的现象。氟尿嘧啶制剂和激酶抑制剂的手足综合征具有不同的特征和不同的初始皮肤所见。

图1：两类药物导致的初始症状特征

①氟尿嘧啶制剂手足综合征的初始症状

初期有麻木，刺痛的感觉，此时可能观察不到皮肤变化。早期常见糜烂性红肿(红斑)。再发展后可见皮肤表面变得更光泽，出现指纹消失的倾向，色素沉淀，之后感觉疼痛。再进一步发展，出现角化过度，脱屑，龟裂，水泡，糜烂和溃疡。

②酪氨酸激酶抑制剂(TKI)手足综合征的初始症状

相对氟尿嘧啶制剂的分散性症状，激酶抑制剂造成的手足综合征表现为局部化、过度角化的特征。它以发红，过度角化，感觉异常和疼痛症状开始，发展后变化为水疱。

发生机制

抗癌药物引起手足综合征的机制尚不明确。目前推测，5-FU的降解物质参与抑制皮肤基底细胞的增殖，影响内分泌汗腺分泌。瑞格菲尼和索拉菲尼的结构相似，推测抑制PDGFR和c-KIT后内分泌汗腺受损。

发症时间和过程

大剂量使用氟尿嘧啶类制剂时更容易引发手足综合症，且症状更严重。出现Grade3以上副反应的，CapeOX方案的发生率为1.7~6.0%，卡培他滨单药方案的发生率为13~17%。出现症状所需时间的中位数：Grade1为57.0天(9-225天)，Grade2以上为113.0天(39-379天)。

在一项大肠癌的全球III期研究中，瑞格菲尼造成手足综合征的频率为47%，Grade3以上的占所有患者的17%。亚洲比欧美患者的发生频率更高，亚洲患者的发症率为80%，Grade3以上的占27.7%。发症时间的中位数为15天，发生最高等级副作用的时间中位数为22天，多数出现在开始给药后的第1~2个疗程内。与氟尿嘧啶类制剂引发的手足综合征对比，激酶抑制剂具有发症后快速恶化的特征。

Grade评级

参考CTCAE v4.0的标准分级。将“明确的疼痛感觉”作为Grade2的分界点，2级以上的须考虑抗癌药物减量或停药。

表1：CTCAE v4.0评级

预防

目前尚无治疗手足综合症的规范方法，以预防为主。皮肤干燥会加剧手足综合征的角质层及表皮细胞肥大、过度角化。对皮肤的压迫，热量和摩擦等物理刺激也是危险因素。步行对足底造成的刺激更大，足底症状比手掌症状更容易出现。

建议患者避免身体刺激，推荐患者在抗癌药物治疗前，使用具备角质软化作用的尿素或水杨酸软膏涂抹手掌、脚掌来保湿。每天分2~3次将软膏涂抹在手足，特别是干燥和变厚的皮肤区域。如果已经出现皮肤龟裂，再用尿素类软膏可能引起疼痛，此时推荐使用肝素或凡士林软膏。传言口服维生素B6可治疗手足综合症，有证据表明B6对卡培他滨引起的手足综合征无效，对瑞格菲尼引起的是否有效还不明确。

给药方法

抗癌药物的给药、剂量调整、停药应以各药物的使用规范为基础。使用瑞格菲尼治疗时，当出现Grade1的手足综合征，推荐继续给药，同时配合外用中强效激素软膏治疗。症状发展到Grade2时继续抗癌治疗但减量给药，外用药物升级为强效激素软膏。按上述处理7天症状没有改善的，须中断瑞格菲尼的治疗，直至其恢复到Grade1或更低级别时才能重新给药，再给药考虑减量。

出现影响日程生活的疼痛，即Grade3症状后，停止瑞格菲尼给药并开始尿素和糖皮质激素软膏的支持治疗，以求改善症状。确认患者恢复至Grade1或更低级别后，方可重新启动瑞格菲尼给药，须减量。症状恢复后，外用糖皮质激素的给药也须随之调整至较低级别药品，杜绝继续使用强效糖皮质激素软膏。

由于手掌和脚底吸收药物较差，建议一开始就使用中强效的激素软膏。口服镇痛解热剂或非类固醇抗炎药物(NSAIDs)可以有效缓解疼痛。

氟尿嘧啶制剂引发手足综合征的处理同上，根据症状的评级情况调整抗癌药物。

管理要点

手脚的过分保暖，负重和摩擦可能会加剧症状，发症患者尽量保持手脚处于空闲、安静状态。

图2：手足保护

药物减量与治疗效果的关系

有临床试验显示，使用卡培他滨治疗发生副反应时，适当停药或减少剂量不影响治疗效果。因此，当患者感到剧烈疼痛时，请务必联系主治医师。