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胰腺癌细胞通过神经信号避免饥饿

时间:2020-11-03 13:47:39 来自:仰和健康

胰腺癌细胞通过向神经发出信号来避免饥饿,神经会长成密集的肿瘤并分泌营养。这是一项针对癌细胞,小鼠和人体组织样品进行的实验研究的结果,该实验于11月2日在线发表在《细胞》杂志上。

该研究针对胰腺导管腺癌(PDAC),这是最致命的胰腺癌,其五年生存率低于10%。此类肿瘤会促进压迫血管的致密组织的生长,从而减少诸如丝氨酸之类的血源性营养物质的供应。该氨基酸被用作蛋白质的基本组成部分,是癌细胞增殖所必需的。

由纽约大学格罗斯曼医学院,纽约大学朗格尼健康学院放射肿瘤学系和珀尔姆特癌症中心的研究人员领导的这项新研究发现,饥饿的胰腺癌细胞分泌一种叫做神经生长因子的蛋白质,该蛋白质将信号传递给神经细胞的延伸,指示他们深入肿瘤。研究人员进一步发现,这种延伸被称为轴突,分泌丝氨酸,使胰腺癌细胞免于饥饿并恢复其生长。

研究人员表示:“我们的研究提供了更多证据,证明胰腺癌是显着的代谢清除剂,这有助于它们的最后期限。神经将营养物质从血液中转移到更严格的胰腺肿瘤微环境中的能力是一种令人着迷的适应方法,并且可能导致干扰这种独特灵活性的治疗方法。”

研究发现,饥饿的丝氨酸胰腺癌细胞利用了信使RNA(mRNA)链(DNA指令的副本)被翻译成蛋白质的过程。使用称为密码子的三碱基单元将称为碱基的mRNA分子链的骨架解码为氨基酸。称为核糖体的细胞机器会读取每个密码子,因为它们以正确的顺序将氨基酸连接在一起,但是如果缺少可用的氨基酸,核糖体就会失速。

出乎意料的是,研究小组发现,丝氨酸饥饿的胰腺癌细胞更显着地减慢了六个丝氨酸密码子中的两个(TCC和TCT)(但并非全部六个)被翻译成氨基酸链的速度。在丝氨酸饥饿的情况下,这种变异性使癌细胞将某些蛋白质的产生减至最少(以保持饥饿时的能量储存),但继续建立诸如神经生长因子(NGF)之类的压力适应性蛋白质,而这种蛋白质恰好由少数TCC编码和TCT密码子。

已知NGF和其他因素会刺激神经生长成胰腺肿瘤,并促进肿瘤生长。这组作者说,当前的研究是第一个表明轴突,即传递信号的神经元细胞的延伸,通过在营养缺乏的区域分泌丝氨酸来为癌细胞提供代谢支持。

新出版物是Perlmutter研究人员近年来的众多出版物之一,该出版物描述了胰腺癌细胞获取能量的方式。一项2016年的研究表明,此类细胞向附近的星状细胞发送信号,导致它们将自己的细胞部分分解为可被肿瘤利用的构件。然后,2019年12月的研究发现,胰腺 肿瘤细胞还劫持了一个名为巨胞饮作用的过程,正常细胞在通过其外膜用它来拉营养素。有趣的是,这项新研究发现星状细胞和巨胞饮作用不能为这些癌细胞提供足够的丝氨酸来生长,并且需要轴突递送。

这项研究潜在的未来应用一瞥,饲喂无丝氨酸饮食的PDAC肿瘤小鼠的肿瘤生长速度降低了50%。为了超越单纯饮食所能达到的效果,研究人员还使用美国食品和药物管理局批准的一种叫做LOXO-101的药物来阻止轴突进入PDAC肿瘤。该药物阻断与神经生长因子(也称为TRK-A)相互作用的神经元表面受体蛋白的活化,从而抑制神经元将其轴突送入肿瘤的能力。

这组作者说,仅使用这种药物并不会减慢小鼠中PDAC肿瘤的生长,但与单独使用饮食相比,与无丝氨酸饮食相结合时,它可以使PDAC的生长速度进一步降低50%。研究人员说,这表明神经对于支持丝氨酸剥夺的肿瘤区域中的PDAC细胞生长是必要的。

主要研究作者罗伯特·班(Robert Banh)说:“由于TRK抑制剂已被批准用于某些癌症的治疗,它们可能与手术后低剂量的丝氨酸饮食相结合,对大约40%不能产生丝氨酸的PDAC肿瘤患者具有价值。” ,是金梅尔曼实验室的博士后。“这种方法是否可以通过限制营养供应来减少肿瘤复发,需要在临床试验中得到证实。”

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