非小细胞肺癌患者如何应对ALK靶向药耐药

存在ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者，通常选择靶向药治疗。该类药物的学术名称被称为“络氨酸激酶抑制剂”也就是我们通常所说的TKI。TKI的研制至今已经有了第三代，目前都是口服药物。

适用于ALK突变患者的TKI：

第一代：克唑替尼

第二代：色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼

第三代：劳拉替尼

ALK基因重排突变示意图

令人苦恼的耐药性

服用靶向药的患者通常都需要面对靶向药的耐药性，即在使用靶向药后一段时间，病情不受控制，可能是病灶增大或者出现新的转移灶。耐药对于患者及家属来说带来了诸多压力，往往使人从希望到绝望，每名患者的耐药时间也存在差异，有些患者可能使用某种靶向药1年后才出现耐药，也有患者才使用几个月就出现耐药，更有甚者可能靶向药对他根本就没有产生效果(这种情况下不算作耐药)。

ALK耐药的不同原因

耐药的原因从本质上来说是出现了新的基因突变只不过这种突变产生的位点或者环节不同。

出现新靶点

ALK靶向药的耐药突变包括L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R位点等，发生率没有明显区别，也有可能同时发生多个突变。

变体靶点

出现ALK变体，多为ALK变体1和ALK变体3种的G1202R位点，与ALK靶向药耐药相关。

新的突变通路

癌细胞激活新的突变通路来为自己供给能量如：EGFR突变、c-KIT扩增、KRAS突变等。

肿瘤向其他病理类型转化

肿瘤细胞类型和形态发生改变，侵袭转移能力增强。

ALK耐药后该怎么办?

一代>二代>三代

通常国内ALK突变的患者会最先使用克唑替尼也就是一代TKI，当克唑替尼耐药后，医生会建议患者重新进行基因检测。

如出现耐药基因突变，则建议进而使用二代靶向药，色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼的一种。二代靶向药也存在先后推荐顺序，根据一些临床试验数据，综合疗效、不良反应、中位无进展生存期、脑转移病灶缓解情况认为：布加替尼>阿来替尼>色瑞替尼。

当二代靶向药也出现耐药后，则需要使用三代靶向药物劳拉替尼，它覆盖了9个耐药突变，可使的39%患者获得缓解，半数患者的无进展生存期接近半年。

从大数据来看，一换二换三的治疗方案，可使患者最长的无进展生存时间达到28.9个月。

三代也耐药了怎么办?

目前看来，三代靶向药劳拉替尼似乎是ALK突变患者最后的救命稻草，如果劳拉替尼也出现耐药的话，患者又该怎么办呢?还是先做基因检测!只有检测了才有可能知道出现什么新的基因突变。2016年《新英格兰医学杂志》发表过一个“循环克服ALK耐药”的病例：患者使用克唑替尼耐药后，使用劳拉替尼也出现了耐药。医生通过重新基因检测，发现了该患者重新出现了对克唑替尼敏感的突变。因此劳拉替尼耐药后，患者可能有机会重新使用一代二代药物。

化疗联合疗法

有ALK突变的患者只是首选靶向药物，但这并不代表要放弃传统化疗。在靶向药物都耐药的情况下，可以尝试以化疗为主的联合药物疗法。常见的有化疗联合贝伐珠单抗，化疗联合免疫药物联合贝伐珠单抗等。更有甚者在使用化疗后出现对原靶点敏感的情况。

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