人类细胞中DNA调控复合物的新3-D模型为癌症研究提供了重要线索

时间:2020-10-15 09:16:30 来自:仰和健康

科学家们创造了一个前所未有的关键分子“机器”的3D结构模型,该模型被称为BAF复合物,它可以改变DNA结构,并经常在癌症和其他一些疾病中发生突变。由达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的Cigall Kadoch博士领导的研究人员报告了BAF复合物的第一个3D结构“图片”,该复合物直接从天然状态下的人类细胞中纯化而来,而不是人工合成。实验室—提供了将数千个与癌症相关的突变空间定位到复合体内特定位置的机会。

Kadoch说:“到目前为止,这种复合物在我们细胞核内部的外观的3-D结构模型或'图片'仍然难以捉摸。” 研究人员在《Cell》杂志上报道说,新获得的模型代表“迄今为止所获得的人类BAF复合物的最完整图景” 。

作者说,这些新发现“为理解BAF复合物成分中与人类疾病相关的突变提供了关键基础,BAF复合物中的突变存在于超过20%的人类癌症以及几种智力残疾和神经发育障碍中。” 这些见解可以帮助科学家了解组成复合物的蛋白质突变如何导致DNA正常调控的破坏,从而破坏细胞中基因的表达,从而潜在地导致细胞癌变而形成肿瘤。例如,BAF复合物中的突变是罕见的儿童期癌症(例如滑膜肉瘤和恶性横纹肌瘤)的唯一原因,并且导致了常见的癌症,例如卵巢癌和肺癌

研究人员结合使用了几种强大的新分析工具,以分离的复合物以及BAF与核小体结合的形式绘制了BAF复合体结构的模型,当BAF与核小体结合时,染色质是类似线轴状的染色质单元,围绕着DNA片段。结合核小体对于BAF复合物重塑染色质并影响基因表达是必需的。研究人员用来获得与核小体结合的BAF结构的最新,最有用的工具之一是cryo-EM,它是电子显微镜的一种形式,可以在其自然环境中创建高分辨率的分子模型,科学家说这是彻底改变结构生物学领域。cryo-EM的开发人员在2017年获得了诺贝尔奖。在这种情况下,

Kadoch和她的同事报告说,BAF复合体由三个模块组成,这些模块形成一个“ C”形并将核小体夹在相对的两侧,就像木匠的C型夹将一块木头固定在一起。他们发现,握住核小体的BAF结构的两个区域是“热点”,经常发生致癌突变,并通过实验证明突变如何破坏BAF复合物对染色质的正常调控。该小组还发现了复杂物中有关已知癌症突变的其他位置,该位置包含在称为COSMIC(癌症体细胞突变目录)的数据库中,在结构上“聚集”并解析了它们的功能。

Kadoch说:“将这些突变映射到BAF复合物的结构上并了解其功能影响,一直是整个领域的主要未实现目标。” “这标志着一个时代的开始,我们将能够在功能上对定义特定肿瘤特征并提供治疗机会的“分组”突变进行分组。”

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