研究人员发现针对周围神经鞘瘤有效药物组合

周围神经恶性肿瘤很少见，但具有侵袭性，很难进行有效治疗。目前，美国的研究人员表明，MEK和SHP2抑制剂这两种抗癌药物的联合使用可有效地靶向驱动癌症生长的机制。

尽管这项工作是在细胞和小鼠中进行的，但这项发现意味着改善这种癌症患者的治疗和预后有直接的意义，王佳万博士将在第32届EORTC大会上介绍了她的发现。被测试的一种药物已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，另一种药物目前正在临床试验中，无论是作为单一药物还是与其他药物联合使用，都可以治疗多种癌症。

恶性周围神经鞘瘤(MPNST)是神经周围的结缔组织的癌症，被分类为肉瘤。尽管它们的发生率约为每100,000人口中有1.5人，但它们占所有软组织肉瘤的5%至10%。他们接受了外科手术，化学疗法以及有时放疗的治疗，但总体预后较差，儿童的平均生存期为30个月。

王医生说：“我们迫切需要解决这种疾病的新方法。该发现具有非常大的意义，并可能为MPNST患者的未来临床试验提供参考。”

王博士发现了MPNST如何适应抗癌药物的反应，这种药物会破坏驱动其生长的信号。她发现称为受体酪氨酸激酶(RTKs)的细胞表面受体与RAS蛋白相互作用，而RAS蛋白参与细胞信号传导，从而限制了癌细胞对抑制MEK的药物的敏感性。

“由于没有抑制RAS的药物，我们认为另一种策略是使用一种名为SHP2的蛋白质的药物，当RTK活跃时，该蛋白质在RAS活化中起作用，以调节细胞存活和增殖。“ 她说。

王博士在实验室中研究了现有的SHP2抑制剂SHP099对MPNST细胞的活性，发现它产生了适度的反应。但是，SHP2抑制剂与MEK抑制剂的组合效果更好。

她说：“我们发现这种组合在抗MEK抑制的MPNST中有效，并且在丛状神经纤维瘤中也显示出功效，丛状神经纤维瘤是一种异常但良性的肿瘤，通常发生在1型神经纤维瘤病患者中。” “然后我们证实了该组合在小鼠MPNST中的功效。我们测试的MEK抑制剂是曲美替尼，它是FDA批准的用于黑色素瘤，肺癌和甲状腺癌的药物，而SHP2抑制剂SHP099是与以下药物有关的化合物TNO155是另一种药物，目前正在临床开发中作为单一药物或与其他药物联合用于多种癌症类型。在我们测试的小鼠中，曲美替尼和SHP099的低剂量组合具有良好的耐受性。”

由于潜在的不良副作用，可能需要与SHP2和MEK抑制剂组合治疗患者有关，因此需要对患者进行研究以评估该组合的安全性。然而，王博士认为，如果同时使用两种药物的较低剂量，则在最大剂量的药物中预期的副作用可能会最小化。

“在我们的工作中，我们每天，连续五天和两天不使用0.3 mg / kg曲美替尼和/或50 mg / kg SHP099的低剂量治疗方案，尽管有一些头发，但我们并未观察到明显的体重减轻丢失表明某些接受两种药物联合治疗的小鼠可能引起皮肤毒性。”

下一步是让研究人员在已经移植到小鼠中的多种患者来源的MPNST中测试药物组合。如果结果成功，则该组合可用于患者的临床试验。这意味着可能需要两年时间才能将这项研究的结果转化为针对患者的新的更好的治疗方法。

Emiliano Calvo教授代表EORTC担任EORTC-NCI-AACR研讨会的联席主席;他是西班牙马德里的START Madrid集团总监，以及马德里的START Madrid-Centro整体OncológicoClara Campal医院临床研究总监，但他并未参与研究。他说：“这项研究是一种创新的，基于生物学的机制方法，可以解决由RAS激活驱动且对当前治疗有抵抗力的肿瘤问题;这绝对是未满足的重要需求。与大多数组合一样，这将是能够将两种药物以足够大的剂量一起使用以使正确的剂量到达肿瘤而又不使患者遭受严重的不良副作用的临床挑战。我们期待这种组合的早期试验对患者产生极大的兴趣和兴奋。迫切需要新的更好的治疗这些患者的方法。”