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突破性研究:通过停止DNA修复来治疗癌症

时间:2020-09-27 13:47:43 来自:仰和健康

PARP抑制剂正在迅速改变卵巢癌,乳腺癌前列腺癌和其他类型癌症的治疗方法。为了开发这些药物,英国癌症研究中心的研究人员必须破译阻止DNA修复的方法如何暴露出癌细胞生物学的弱点。

在1990年代初期,史蒂夫·杰克逊(Steve Jackson)似乎计划了他的职业生涯。他刚被剑桥大学(Gurdon Institute)聘为剑桥大学的组长,他将继续做自己在博士后取得的成功–研究基因转录的基本原理。但是后来发生了改变一切的实验。

他的实验室的第一个研究生Tanya Gottlieb被赋予研究杰克逊在博士后“偶然发现”的酶的功能的任务。该酶与DNA结合后即被激活,但是Gottlieb和Jackson发现它并不仅被DNA激活,而是被DNA断裂刺激。

这一发现席卷了杰克逊,进入了新兴的DNA修复领域,并由此进入了癌症研究领域。

杰克逊很快就提出了一个想法-抑制DNA修复酶是否有助于杀死癌细胞?这种想法是违反直觉的。在人体细胞内,DNA不断地断裂-值得注意的是,每个细胞的基因组每天会承受约100,000次断裂。通过恢复断裂的DNA的完整性(从而防止突变),人体的DNA修复机制可以保护我们免受癌症侵害。因此,阻止修复似乎是一件非常危险的事情。

然而,杰克逊借鉴了以下事实:化学疗法和放射疗法部分基于迅速分裂的癌细胞对DNA损伤的敏感性增加。此外,此类疗法可大量激活DNA修复系统,在此类疗法中存活的癌细胞严重依赖于这些系统。因此,抑制DNA修复可能会使现有的癌症治疗更有效,这似乎是合理的。

在剑桥以北两百英里处,纽卡斯尔大学的研究人员正在研究相同的概念。他们专注于先前发现的称为PARP的DNA修复酶。该蛋白质与DNA的单链断裂结合并被其激活,从而合成了一条ADP-核糖分子链,该链吸收了将修复该断裂的酶促机制。基于越来越多的学术工作,纽卡斯尔团队认为,与化学疗法或电离辐射同时使用的PARP抑制剂将有助于消灭肿瘤。

不久,杰克逊的注意力也转移到了PARP上,与此同时,这两个研究小组推动了药物开发计划的实施,这些计划导致了PARP抑制剂在癌症治疗方面的临床批准。

杰克逊研究的药物是奥拉帕尼(olaparib),阿斯利康(AstraZeneca)将其命名为Lynparza。纽卡斯尔团队开发了rucaparib,最初由Agouron Pharmaceuticals开发,现在由Clovis Oncology以Rubraca的形式出售。在这两种开创性药物的前景变得明显之后,其他制药公司又开发了另外两种药物-尼拉帕利和他拉唑帕尼。

但是,要到达这里,剑桥和纽卡斯尔小组必须克服一个问题:无论他们的想法在理论上多么有吸引力,制药公司都非常警惕干扰DNA修复的危险,因此无法对该方法进行大量投资。

每个小组都通过与癌症研究运动的合作获得了成功。癌症运动是2002年合并为英国癌症研究(CRUK)的两个慈善机构之一。该慈善组织愿意投资使大型制药企业感到不安的高风险,蓝天研究类型。

两组独立进行了重要发现,使他们充分认识到PARP抑制剂的潜力。在与其他学术团体(包括伦敦癌症研究所的艾伦·阿什沃思(Alan Ashworth)的团队,由CRUK资助的一部分)的合作下,他们发现PARP抑制剂可以靶向BRCA基因突变驱动的癌症的特定弱点。

目前,PARP抑制剂被批准用于治疗与BRCA突变相关的卵巢癌,乳腺癌,输卵管癌,胰腺癌和前列腺癌,作为二线治疗,并且越来越多地作为一线治疗。越来越明显的是,olaparib和rucaparib在治疗某些形式的BRCA突变阴性癌症中有效,并且正在进行研究以进一步探索这种有前途的机会。

如今,已经有30,000多名患者接受olaparib治疗,并且这一数字正在迅速增长。因此,杰克逊可以说,他的基础研究以及将其商业化的动力已经挽救并延长了人们的生命。回顾过去,他谈到与纽卡斯尔集团的关系时说:“进行一些友好的竞争是一件好事,当竞争发生时,您知道自己处在令人兴奋的地方。”

纽卡斯尔和敏化剂的想法

Ruth Plummer是纽卡斯尔大学的医学顾问医生。在2003年,她为患者开出了首个处方,该处方可以使患者接受旨在抑制DNA修复的药物。

那一刻是在Plummer加入纽卡斯尔团队八年之后,他们对新生的PARP抑制剂项目的承诺感到兴奋。这项任命标志着她职业生涯的转机。Plummer获得了博士学位。在获得医学学位的同时,她还获得了神经科学方面的博士学位,但是她选择了纽卡斯尔临床试验部门的负责人癌症专家希拉里·卡尔弗特(Hilary Calvert),她强烈地认为“在肿瘤学领域,事情正在改变,或者有可能改变。”

Plummer说,纽卡斯尔对PARP的研究主要是受到1980年的一篇论文的启发。该论文显示,如果同时抑制PARP,与不使用PARP抑制时相比,用DNA破坏剂处理过的培养皿中的细胞死亡的可能性更大。

该论文中使用的化合物是PARP的弱抑制剂,没有成为临床有用药物的前景。但是,足以进行支持以下假说的实验是足够的:如果在化学疗法或放射疗法中抑制PARP,更多的癌细胞会死亡。

纽卡斯尔团队寻求癌症研究运动的支持,他们一起四处搜寻,看看是否有人在开发能阻断PARP的药物。他们不是。

因此,癌症研究运动资助了纽卡斯尔的初期工作,然后资助了在那里建立药物发现部门的工作。该部门由赫比·纽厄尔(Herbie Newell)和卡尔弗特(Calvert)领导,并包括一个由贝纳德·戈丁(Bernard Golding)和罗杰·格里芬(Roger Griffin)领导的内部药物化学小组,该小组开发了一组有前途的PARP抑制剂。

这些化合物的出现促使与圣地亚哥小型生物技术初创公司Agouron Pharmaceuticals建立了合作关系,该公司专门从事早期药物开发。1999年,当Plummer及其同事推动对患者使用这些药物进行首次测试时,辉瑞的子公司收购了Agouron Pharmaceuticals。癌症研究运动的商业团队在此次收购以及将药物用于临床测试中发挥了至关重要的作用。他们领导谈判,达成协议后,他们继续以各种方式与辉瑞合作,包括专利管理。

尽管获得了辉瑞公司的这些投资,但是,当有时间进行第一个PARP抑制剂临床试验时,该药物的安全性仍然不容乐观。因此,新成立的CRUK的药物研发中心(该中心旨在通过早期临床研究来承担风险项目)成立了该试验的赞助商。

该试验始于2003年,在患有包括晚期黑色素瘤在内的各种肿瘤的患者中测试了rucaparib与化学治疗剂的组合。希望是抑制PARP将增强化学疗法的作用。但是,与任何1期试验一样,优先事项是确定rucaparib是否安全并且可以被患者耐受。通过检查患者肿瘤的活组织检查,Plummer还希望确认该药物能够进入人肿瘤并在那里抑制PARP。

“当我们进入诊所时,我们非常谨慎,” Plummer说。“我们认为可以,但是没有人这样做……我们在试验中建立了很大的安全系数。” 剂量从低开始,她也对患者敞开和清楚地了解所涉及的风险和更广泛的目标。她说:“我一直在做临床工作。” “我告诉病人,'我们希望我们可能有一种新的更好的药物,但我们不知道。'”

这项研究表明,这种药物确实是安全的,而且正如Plummer所说的那样,“它的作用与锡盒上所说的一样。” 现在的问题是如何最好地使用它。

令人沮丧的是,很明显,尽管单独使用PARP抑制剂是相当安全的,但很难与另一种化学治疗剂并用,因为这两种药物一起以低于癌症治疗所需剂量的剂量会引起严重的副作用。此外,在该第一项试验中,减慢肿瘤生长的收益并不一致,仅弱至中度,并且总生存期未改善。

然而,在进行这项临床工作的同时,两次重要会议(一次在研讨室,一次在酒吧)改变了一切。

BRCA走向未来

在2000年代初期,在牛津的一次会议上,杰克逊与当时在伦敦的癌症研究所工作的Ashworth进行了深夜谈话。到那时,杰克逊曾帮助开发出有效的PARP抑制剂。Ashworth是BRCA突变相关癌症的专家。他们的聊天引发了突破性的实验。

杰克逊曾寻求一个工业伙伴来探索他的想法,即阻断修复酶将有助于治疗癌症。

但是,正如纽卡斯尔团队所发生的那样,杰克逊与之交谈的大型制药公司并不感兴趣。人们认为风险太大。因此,在剑桥大学的支持下,杰克逊求助于癌症研究运动,以帮助他创立自己的公司。

除了与大学的技术转让办公室合作申请专利外,该慈善机构还为杰克逊提供了种子资金和支持。KuDOSPharmaceuticals于1997年12月诞生。然后,创始人共同努力以确保获得大量的风险投资资金,以便到1999年年中公司开始运营。

利用杰克逊实验室的生物学专业知识和开发的各种测定方法,KuDOS迅速鉴定出有希望的分子来抑制PARP和其他修复酶。杰克逊说,KuDOS的早期推论与纽卡斯尔的推论相似,即抑制PARP可能会使癌细胞对现有的靶向DNA的疗法敏感。但是,他的思想也受到合成杀伤力概念的强烈影响。

正如杰克逊所解释的,许多基本的细胞功能是通过两条或两条以上的途径实现的,这些途径基本上都朝着相同的终点方向发展。这样的功能重叠使生物系统对单一途径的遗传或药物诱导破坏具有鲁棒性。这意味着破坏功能重叠的途径之一通常对细胞没有明显的影响。但是,如果所有途径都停止了,细胞就会死亡。

杰克逊推测该原理将适用于破坏DNA修复这一至关重要任务的药物,该过程涉及多个部分重叠的途径。毕竟,PARP抑制剂相对安全-证明仅抑制这一特定的DNA修复途径并不会对人体细胞产生明显的有害作用。但是,如果两条途径被打乱了怎么办?

那天晚上在牛津,阿什沃思告诉杰克逊有关BRCA突变的工作。继承有缺陷的BRCA1或BRCA2拷贝会大大增加人患癌症(尤其是乳腺癌或卵巢癌)的风险-尽管仅当细胞发生突变危及或删除患者剩余的BRCA1或BRCA2的功能拷贝时才会发生疾病。

BRCA1和BRCA2编码有助于修复双链断裂的DNA修复蛋白。杰克逊(Jackson)和阿什沃思(Ashworth)推测,缺乏依赖BRCA的功能性修复途径的细胞可能更依赖于PARP介导的DNA修复来生存。因此,这些细胞可能会被通过第二种途径的药物杀死。

两位科学家意识到他们拥有完全互补的资源:Ashworth的细胞系缺少BRCA基因,Jackson的PARP抑制剂。会议之后立即进行了有力的合作,在会议之后,杰克逊和他在KuDOS的同事将药物发送到了阿什沃思的实验室。

Plummer在纽卡斯尔回忆起几乎相同的交流。当时在谢菲尔德大学(Sheffield University)的托马斯·赫勒迪(Thomas Helleday)访问了纽卡斯尔,就他的BRCA基因研究进行了研讨会,并使用基本上相同的逻辑提出了为什么缺少BRCA1或BRCA2的细胞可能被PARP抑制剂杀死的情况。纽卡斯尔药物开发生物学计划的负责人尼古拉·科廷(Nicola Curtin)立即向赫勒迪提供了他检验该想法所需的药物。

两组协作者知道彼此的研究,但独立工作。两组研究人员首先使用培养的细胞,然后使用缺乏移植到小鼠中的BRCA基因的肿瘤,发现他们以一定剂量给予的PARP抑制剂杀死了没有BRCA基因的细胞,而含有一个或两个拷贝的BRCA基因的细胞存活了下来。

这些研究结果表明,至少对于某些患有某些癌症的患者,PARP抑制剂可能会实现该目标。两组同意几乎同时提交工作,并且他们的论文在2005年4月14日的《自然》杂志上背对背出版。

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