抗PD-L1免疫疗法可提高癌症治疗有效性

PD-L1核易位的分子机制及其在免疫应答中相互矛盾的功能的示意图。通过HDAC2脱乙酰基作用的PD-L1通过与各种关键调节蛋白相互作用进行内吞和核易位，从而转移到细胞核中，然后在细胞核中激活免疫应答，从而影响肿瘤对PD-1阻滞的敏感性(左下方为黄色背景)，以及控制各种免疫检查点基因的表达以可能赋予对PD-1阻断治疗的抗性(右下图带有灰色背景)。因此，HDAC2抑制剂将减少PD-L1的核定位，以防止出现对PD-1阻断治疗的耐药性。图片来源：TMDU分子遗传学系

对于大多数人来说，没有比癌症更可怕的诊断了。尽管分别从1940年代和1800年代后期开始使用包括化学疗法和放射疗法的治疗方法，但免疫治疗最近已成为一种可行且成功的癌症治疗方法。实际上，逃避宿主免疫系统是肿瘤发生的基本特征。弄清楚细胞是如何做的并破坏它，以使患者自己的免疫系统消除癌细胞，是免疫疗法的基础。

在2020年8月发表于《自然细胞生物学》上的一项研究中，一个由东京医科牙科大学(TMDU)和哈佛医学院(HMS)的研究人员组成的研究小组已经确定了PD-L1免疫检查点蛋白通过何种调控机制来指导人类PD-L1免疫疗法的疗效。

共同作者Naoe Taira Nihira说：“我们已经知道，针对免疫检查点抑制剂的免疫疗法在治疗某些癌症方面取得了一定的成功。” “但是，只有一小部分患者获得了长期的效果。”

PD-L1的表达受到严格控制，肿瘤中PD-L1表达增加的患者可能对PD-L1阻断反应良好。然而，尚不清楚为什么增加PD-L1表达导致增加PD-L1阻断敏感性的原因。研究小组研究了一种特殊的PD-L1修饰，称为乙酰化，发现去除该修饰可使PD-L1进入细胞核并与DNA相互作用以调节免疫反应。

研究人员使用各种先进的分子，生物化学和生物信息学方法，研究了PD-L1的乙酰化，定位功能和相互作用。他们发现定位于质膜的 PD-L1通过与转运途径成分相互作用而转移到细胞核。具体而言，他们通过将一系列突变引入PD-L1并表达不同的乙酰基转移酶，他们确定PD-L1在称为Lys263的细胞质内特定残基处被p300乙酰化。他们使用类似的方法，并通过短干扰RNA消耗蛋白质，还发现组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)与PD-L1特异性相互作用并使其脱乙酰基。

蛋白质修饰(包括乙酰化)会影响蛋白质稳定性，二聚化或定位。但是，当研究小组减少细胞中HDAC2蛋白质的量，从而增加了乙酰化水平时，蛋白质稳定性或二聚化没有明显变化。合著者中西彰(Akira Nakanishi)解释说：“这些结果意味着PD-L1在此残基处的乙酰化和脱乙酰化在其核易位中起关键作用。”

在细胞核中，PD-L1调节促炎和免疫应答相关基因的表达，表明PD-L1可以调节局部肿瘤的免疫环境，从而控制其对免疫检查点封锁疗法的敏感性。

考虑到世界范围内癌症的健康和经济负担，人们一直在寻求具有更高功效的新治疗方法。该小组提出的结果表明，靶向PD-L1易位可用于增强基于PD-1 / PD-L1封锁的免疫疗法的功效。