利用人体免疫细胞与癌症作斗争

人淋巴细胞的扫描电子显微镜图像。图片来源：美国国家癌症研究所

个性化的癌症治疗不再是未来的选择。在过去的几年中，研究人员在“教导”人体的免疫T细胞以识别和杀死特定癌细胞方面取得了重大进展，人体临床试验表明这种方法可以成功消除肿瘤。

当今的癌症患者可能是以下临床情况的一部分：患者来到医院，医生和科学家在这里分析他或她的肿瘤，以确定可以用作新疗法靶标的癌症特异性标志物。从患者身上抽取血液，然后送到贝勒医学院的细胞与基因治疗中心，在这里，免疫T细胞被转化为细胞，以识别并杀死带有肿瘤特异性标签的细胞。最后的细胞被注入患者体内以完成其工作。

“在该中心，我们对患者的T细胞进行了基因工程改造，为他们配备了识别患者肿瘤特异性标记物和消除癌症所需的工具，” 贝勒细胞与基因治疗中心病理学和免疫学助理教授，医学博士Maksim Mamonkin说。

尽管这种治疗可以有效消除肿瘤，但是T细胞的“训练”是复杂且昂贵的。Mamonkin说：“有时候，训练有素的T细胞不是很有效，因为患者已经接受了许多削弱我们工作的免疫细胞的治疗。”

另外，制造治疗性T细胞的过程是耗时的。Mamonkin说：“有时需要数周的时间来准备好T细胞，在这个时候患者可能会变得更糟。”

现成的CAR T细胞疗法。CAR T细胞是由健康的供体使用放大制造的方法生产的，然后在GMP(良好生产规范)设施中以多剂量冷冻细胞。然后，这些单独的细胞剂量可随时用于临床输注到癌症患者中。图片来源：图片由Feiyan Mo / Mamonkin实验室提供。

下一步：现成的疗法

“现在，我们知道这种类型的细胞免疫疗法具有很大的前景，下一步就是简化它，使其更容易获得，并确保产生的T细胞具有最高的效力，”Dan L Duncan综合癌症中心的成员Mamonkin说道。

研究人员正在开发现成的治疗性T细胞。这些是由正常，健康的供体制造的基因工程T细胞。细胞被扩增并被很好地表征，并显示出可有效杀死癌细胞。将细胞冷冻保存-冷冻保存在液氮中-直到可以使用它们为止。在这种情况下，一名癌症患者来医院就诊并确定了肿瘤标志物。然后，带着手中的肿瘤特异性标签，医生前往一间装有零度以下大型冰柜的房间，寻找装有装有健康的免疫T细胞的小容器，该容器经过基因工程识别和破坏细胞使用患者的癌症特异性标记。这些“现成的”细胞被融化，

“这种方法解决了原始方法的两个局限性：它避免了耗时，复杂的训练和扩增患者细胞的步骤，并产生了更高效能的治疗性T细胞，” Mamonkin说。“但是，新颖的方法提出了一系列新的限制。”

处理拒绝。现成的(OTS)CAR T细胞(蓝色)表达同种免疫防御受体或ADR。ADR识别患者T细胞和自然杀伤(NK)细胞(粉红色)排斥治疗性T细胞并介导其清除的4-1BB(黄色)，并有效地保护OTS T细胞免受排斥。图片提供：图片由Feiyan Mo / Mamonkin Lab提供。

处理拒绝

当治疗性T细胞进入患者体内时，便出现了现成方法的局限性之一。患者自身的免疫系统会将细胞识别为异物，例如在器官移植中会发生这种情况，并可能排斥治疗性细胞。

第一作者说：“这是一个主要问题，因为排斥反应不仅会减少T细胞针对肿瘤的活性持续时间，而且会排除后续剂量的细胞。免疫系统会正确地拒绝后续剂量的细胞。” ，Feiyan Mo，Mamonkin实验室的研究生。“为了解决这个问题，我们认为最好的防御是一个很好的进攻。”研究人员为治疗性T细胞提供了一种工具，使他们能够抵抗患者免疫细胞的攻击拒绝他们。他们对治疗性T细胞进行了基因改造，以表达一种称为同种免疫防御受体或ADR的受体。ADR识别一种称为4-1BB的特定分子，该分子仅在患者的活化T细胞和会攻击它们的自然杀伤(NK)细胞上表达。在不与治疗性T细胞相反的静止T和NK细胞上不表达4-1BB。

莫说：“在实验室和有血癌或实体瘤的动物模型中进行的实验均表明，ADR可保护现成的治疗性T细胞免遭排斥。” “与不使用ADR的治疗性T细胞相比，它们不仅具有抗排斥性，而且还具有更大的扩展性和持久性。”研究人员乐观地认为，这种方法也可能对患者有效。他们计划在2021年进行临床试验。

超越癌症的应用

“如果成功的话，这种方法可以扩展到靶向其他引起疾病的T 细胞，例如那些排斥移植器官，介导移植物抗宿主疾病或永久自身免疫的T 细胞，” Mamonkin说。“我们很高兴能为癌症治疗以外的其他应用开发这一概念。”这项技术已获得Fate Therapeutics的许可，Fate Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，计划将ADR整合到其临床产品中。

“ BCM Ventures团队非常高兴与Fate Therapeutics建立许可关系，以支持他们实施BCM Mamonkin实验室开发的ADR技术。这种方法有望提高现成细胞疗法的有效性，并且现在将在有益于患者的临床环境中更广泛地使用它，”贝勒授权集团总监迈克尔·迪林说。“ BCM一直是细胞疗法发展的创新者，商业部门越来越多地将BCM视为新创新的来源。”