研究发现改善胶质母细胞瘤放疗抵抗的新方法

时间:2020-07-31 13:34:33 来自:仰和健康

许多现代抗癌药物都针对特定的基因突变,这种基因突变正在推动特定癌症的失控生长和分裂,例如某些乳腺癌中的HER-2蛋白或某些肺癌中的EGFR。但是这种策略对胶质母细胞瘤(一种侵袭性的脑癌)效果不佳,该胶质母细胞瘤具有多种突变,这种突变在单个肿瘤中的区域与区域之间以及细胞与细胞之间都存在差异。

现在,由密歇根大学罗杰尔癌症中心领导的研究已经找到了一种新方法:通过靶向关键的代谢途径并破坏其修复由放射线引起的DNA损伤的能力,使放射疗法对胶质母细胞瘤患者更有效。

事实证明,食品药品监督管理局已经批准了一种可以抑制这种途径的药物,这种途径使生物构件被称为嘌呤。研究人员指出,从现有药物开始降低了开展临床试验以测试该策略对胶质母细胞瘤患者有效性的障碍。该小组的发现发表在《自然通讯》上。

资深研究作者丹尼尔·瓦赫尔(Daniel Wahl)表示:“放射疗法是几乎所有胶质母细胞瘤患者的关键疗法,对放射线的耐药性会导致癌症复发。因此,找到克服这种耐药性的新方法可以帮助改善许多患者的预后。” ,医学博士,密西根医学大学放射肿瘤学家和研究员。“而且由于在胶质母细胞瘤中发现了多种遗传变异,我们希望找到一种方法来克服这种耐药性,这种耐药性将适用于各种基因型。”

迫切需要胶质母细胞瘤的新疗法。少于5%的胶质母细胞瘤患者在被诊断后存活超过5年,并且在第一轮治疗后复发几乎是不可避免的。

Wahl和合著者,神经病学助理教授医学博士Yoshie Umemura正在基于该小组的研究开展一项针对人类患者的研究,该研究将很快开始招募患者。

为什么有些细胞抗辐射?

瓦尔说:“胶质母细胞瘤代谢与对放射疗法的抵抗力之间有什么关系?这是我们开始研究的核心问题。” “我们的测量结果使我们能够询问哪些代谢产物与抗辐射性相关?也就是说,如果细胞经过放射治疗后仍存活,它们是否有更多的特定代谢产物?”

Wahl解释说,他们首先检查了23种胶质母细胞瘤细胞系的特征,研究了每种细胞系产生的代谢产物并测量了每种细胞对放射线的抵抗力。

该小组发现,对放射线治疗更有抵抗力的细胞系还具有较高水平的嘌呤,嘌呤是一种生物化合物,被称为DNA和RNA的构建基,也可以激活信号传导途径。

瓦尔说:“这非常令人兴奋,因为胶质母细胞瘤中发生的许多不同的基因突变都会导致嘌呤途径被激活。”

这表明他们可能能够针对多种遗传突变的下游效应。

“我们假设靶向这种代谢活性可能会在具有不同类型突变的肿瘤细胞中起作用,而不是细胞的任何一部分都具有突变靶向疗法可能会导致的特定遗传畸变。”

一旦研究人员发现了嘌呤水平高与辐射抗性之间的相关性,他们便着手证明代谢变化是否实际上导致了辐射效率降低。

瓦尔说:“我们给细胞增加了嘌呤。这使它们更具抵抗力。” “我们去除了嘌呤。嘌呤使它们对辐射更加敏感。我们发现这是通过影响细胞修复辐射诱导的DNA损伤的能力来实现的。”

从实验室走向诊所

为了更好地了解靶向嘌呤代谢是否可以帮助克服患者对放射疗法的抵抗力,研究小组使用了胶质母细胞瘤小鼠模型,该模型具有人类患者细胞生长的肿瘤。

他们给小鼠一种名为霉酚酸酯的药物,即MMF,该药物可阻止嘌呤的生物合成,自2000年以来已被批准用于治疗器官移植排斥反应。

Wahl解释说,在单独接受放射治疗或单独接受MMF的小鼠中,肿瘤的生长会适度减慢,但在同时接受放射治疗或MMF的小鼠中,肿瘤的生长几乎完全停止了。无论动物肿瘤是生长在小鼠的大脑中还是体内其他地方,MMF的益处都是相似的,这表明该药物具有有效穿透血脑屏障的能力,这对于治疗脑癌患者至关重要。

他说:“由于FDA已经发现该药足够安全,可用于一种目的的患者,因此更容易进行针对第二种疾病的临床试验。”

Wahl补充说,最终,该研究是由UM的多学科协作环境所致,在该环境中,具有胶质母细胞瘤专长的临床医生和研究人员可以与专门研究癌症代谢,数据建模和开展新的临床试验的其他人合作。

他说:“没有所有这些不同的团队共享知识,模型,方法和热情来改变患者的生活,这一切都不会发生。”

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