前所未有的细胞状态可能解释了癌症抵抗药物的能力

长期以来，癌症对化学疗法产生抵抗力的诀窍一直是实现持久缓解或治愈的主要障碍。虽然肿瘤在化疗后可能很快缩小，但很多时候它们最终会长回来。

科学家曾经认为，肿瘤中独特的基因突变是这种耐药性的基础。但是越来越多的人将目光投向了癌细胞的其他非遗传性变化，以解释其适应性。

例如，癌细胞可以产生抗药性的一种方法是改变其身份。对激素阻断疗法敏感的前列腺癌细胞可能会转变为不需要激素生长的细胞类型。

像这样的身份变化不是通过基因突变驱动，而是通过基因表达的变化来实现，即细胞开启或关闭特定基因。这些变化的结果是，单个肿瘤的细胞组成可能会非常不同。这种异质性给治疗带来了挑战，因为单一药物不太可能针对这么多种不同的细胞类型起作用。

斯隆·凯特琳研究所，麻省理工学院的科赫综合癌症研究所和布罗德研究所的克拉曼细胞观察站的一组研究人员进行的一项新研究发现，这种肿瘤异质性可以追溯到一个共同的来源：特别是灵活的细胞这种状态是肿瘤中细胞亚群的特征，可以产生许多其他多种细胞类型。

SKI癌症生物学和遗传学计划的助理成员，新论文的相应作者Tuomas Tammela说：“高可塑性细胞状态是我们在肿瘤中看到的许多异质性的起点。”在“ 癌细胞 ”杂志上。“这就像是一条繁忙的多路交叉路口：无论一个单元想要以身份身份结束，它都必须经历这种单元状态。”

由于这种细胞状态会产生几乎所有出现在肿瘤中的细胞异质性，因此它是潜在疗法的诱人靶标。

研究人员检查的特定肿瘤是在小鼠中生长的肺癌肿瘤。在Tammela实验室做研究员的医师科学家Jason Chan也是该论文的主要作者之一，他说发现这种异常的细胞状态令人惊讶。

他说：“这种高度可塑性的电池状态是全新的。” “当我们看到它时，我们不知道它是什么，因为它是如此不同。它看起来不像是癌症起源的正常肺细胞，也不像肺癌一样。它具有一些特征胚胎生殖层干细胞，软骨干细胞甚至肾细胞混合在一起。”

尽管如此，他和他的同事们在他们检查的每个肿瘤中都发现了这些细胞，这表明这些细胞在生物学上起着非常重要的作用。

单元状态路线图

研究人员通过采用一种称为单细胞RNA测序(scRNA-Seq)的相对较新的实验室技术，鉴定了这些高度可塑性的细胞。这项技术使研究人员可以“快照”单个细胞的基因表达谱，从而揭示哪些基因处于打开或关闭状态。通过对随着时间增长的肿瘤执行scRNA-Seq，他们能够观察到在肿瘤进化过程中何时以及如何出现不同的细胞类型。根据这些数据，研究人员能够创建一种映射，以了解哪些细胞来自其他细胞。

塔姆拉(Tammela)博士说：“地图上有主要的高速公路和很少的土路。” “我们识别出的高可塑性细胞状态正好位于地图的中间。它有很多路径进入，甚至还有更多路径出来。”

这种高可塑性的细胞状态在肿瘤的进化中始终如一地出现，并在其整个生长过程中持续存在。实际上，坦梅拉博士说：“这是我们发现每个肿瘤中都存在的唯一细胞状态。”

不是干细胞

可塑性(一种细胞产生具有不同身份的其他细胞的能力)是干细胞的一个众所周知的特征。干细胞在胚胎发育和组织修复中起重要作用。许多科学家认为癌症起源于特定的癌症干细胞。

但是Tammela博士及其同事并不认为这些高可塑性细胞是干细胞。

他说：“当我们将这些高度可塑性细胞的基因表达特征与正常干细胞或已知的癌症干细胞进行比较时，这些特征根本不匹配。它们看上去完全不同。”

而且与干细胞不同，它们在肿瘤生长的开始就不存在。它们仅在以后出现。

改变以抵抗毒品

许多先前的研究都在寻找可能的“抗性突变”，即导致肿瘤抵抗癌症药物作用的基因改变。尽管发现了一些，但抵抗的基础更多时候仍然是个谜。新发现为该谜题提供了潜在的解决方案。

Chan博士说：“我们的模型可以解释为什么某些癌细胞对治疗有抗性，而我们没有发现这种抗性的遗传基础。”

重要的是，并不是肿瘤中的所有细胞都能适应，他解释说。它是癌细胞的一部分，它们更具可塑性，更具延展性。

研究人员认为，通过将化疗药物与针对这些高度可塑性细胞的新药物相结合，研究人员有可能避免耐药性的出现并提供更长的持续缓解期。