组合生物标记物可预测晚期膀胱癌患者对免疫检查点治疗的反应

分裂过程中的癌细胞。图片来源：国立卫生研究院

据德克萨斯大学安德森分校癌症中心的研究人员称，在转移性膀胱癌患者中，来自基线肿瘤组织的生物标志物的新颖组合预示着在接受免疫检查点抑制剂治疗后临床反应将改善，生存期延长。

该研究今天发表在《科学转化医学》上，该研究使用多平台分析肿瘤样本发现，在对检查点抑制剂反应良好的患者中，肿瘤细胞中的ARID1A突变和周围免疫细胞中免疫信号蛋白CXCL13的表达得以丰富。

对两项II期临床试验的回顾性分析证实，这些生物标记物中的每一种均与总生存期(OS)改善有关，但是与单独使用任何一种生物标记物相比，这些生物标记物的组合预示着更好的OS 。在两项试验中，具有ARID1A突变和高CXCL13表达的患者的中位OS均超过17个月，而没有突变和CXCL13表达低的患者的OS不到8个月。

“大多数生物标志物研究仅限于单一生物标志物，例如肿瘤突变负担或PD-L1表达，”泌尿生殖道肿瘤医学助理教授Sangeeta Goswami博士说。“我们的研究表明，既能反映肿瘤突变状态又能反映免疫反应的组合生物标志物将改善生物标志物的预测能力，并可能使患者更好地选择免疫检查点疗法。”

尿道癌包括膀胱癌以及肾盂和输尿管癌，是美国第六大最常见的癌症类型，转移性癌症患者的五年OS率约为5%。Goswami解释说，批准使用免疫检查点疗法作为这些患者的选择可以改善结局，但只有15-20%的患者会受益。

当前，没有临床上有用的生物标志物来预测反应。因此，研究小组对参与正在进行的临床试验的 MD Anderson患者的基线肿瘤组织进行了免疫和基因组分析，以鉴定与对关卡​​抑制剂反应相关的新型标志物。

这项工作是与MD Anderson的免疫治疗平台合作完成的，该平台由通讯作者，泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授Padmanee Sharma博士共同领导。该平台是MD Anderson的“ Moon Shots计划”的一部分，该计划旨在共同努力，将科学发现的发展加速为可挽救患者生命的临床发展。

发现生物标志物后，小鼠模型的反向翻译研究证实，ARID1A敲低可提高对检查点封锁的敏感性，而CXCL13表达的丧失则使小鼠对检查点抑制剂具有抗性。

接下来，研究人员试图在CheckMate275和IMvigor210 II期试验的其他队列中证实这些生物标志物的预测能力，该试验评估了晚期尿路上皮癌患者中的nivolumab或atezolizumab。

在CheckMate275试验中，ARID1A突变与中位OS为11.4个月，而无突变的突变为6.0个月。CXCL13高表达与中位OS为13.5个月有关，而CXCL13低表达与中位OS仅有5.7个月有关。两种标记物患者的中位OS为19.1个月，而两种标记物患者的中位OS为5.3个月。

IMvigor210试用版显示了相似的结果。具有ARID1A突变的患者的中位OS为15.4个月，而没有突变的患者为8.2个月。CXCL13高表达和低表达的患者的媒体OS分别为17.1个月和8.0个月。最后，具有两种生物标志物的患者的中位OS为17.8，而没有两种生物标志物的患者的中位OS仅为7.1个月。

“我们希望我们的研究将突出开发同时考虑肿瘤细胞和免疫细胞的组合生物标志物的重要性，”夏尔马说。“这种方法可能会发现更好的生物标记物，可以可靠地预测各种肿瘤类型对免疫检查点疗法的反应。”

由于这是一项回顾性研究，研究人员目前正在计划一项临床试验，以对抗PD-1疗法治疗后联合生物标志物阳性的患者进行前瞻性评估。