癌细胞如何超越细胞调节进行大量能量消耗

UT西南大学的研究人员利用人类肺癌细胞发现了细胞一般如何根据周围环境调节能量消耗，以及癌细胞如何最大限度地利用环境中的能量。这项发现发表在本周的《自然》杂志上，延续了去年的报告。去年，同一小组发现细胞骨架会帮助癌细胞在受到化疗药物攻击时进行转移。

左图，正常细胞中的细胞骨架结构响应机械信号来调节糖酵解。

右图，从机械线索中分离出来的癌细胞中细胞骨架结构的维持导致糖酵解得以保留。

Danuser说，细胞微环境的机理影响着细胞的功能，例如生长，存活，死亡和细胞形状的改变。所有这些行为都需要能量，但研究者从未研究过细胞如何根据其微环境改变能量使用。

细胞可以通过构成它们骨架的蛋白质来感知周围组织/材料的刚度。肺细胞尤其在每次呼吸时都会伸展和收缩;但是，在某些情况下，例如肺纤维化或癌症，肺组织会变硬。Danuser的团队着手研究能量使用与组织僵硬之间的相互作用。他们首先在坚硬和柔软的表面上分别生长正常的肺细胞。通过测量分解代谢产物发现，在柔软表面上生长的细胞通常会减少其能量消耗，坚硬的表面的肺细胞会产生更多的代谢产物，而表面柔软表面的肺细胞则代谢产物较少。

然后，研究小组研究了如何控制这种情况，特别是识别细胞是否产生了与葡萄糖代谢所需数量相同的一种关键酶磷酸果糖激酶(PFK)。通过标记PFK，使其发出绿色光，并且在柔软和坚硬的表面上生长包含该标记酶的细胞，该团队发现最初制造了相同量的酶，但在柔软表面上生长的细胞中发现的酶数量要少得多。研究人员认为，PFK与最初细胞识别环境柔软程度有关，当细胞完成环境识别之后，如果出入柔软环境，则会清除PFK。

接下来，研究小组想知道肺癌细胞的行为是否类似。因此，他们在相同的硬质和软质表面上生长着癌性肺癌细胞。研究小组通过测量代谢物后发现，不论是坚硬还是柔软表面的癌细胞，都存在大量的能量消耗。

为了确认这是否确实发生在真实的肺部，研究小组测量了患者体内采集的相同代谢物。使用基于计算机的测量工具，他们能够估算在肺部较软的中心，靠近气道的分支附近以及肿瘤中生长的单个细胞中的PFK水平。正如实验室培养细胞实验所预测的那样，来自肿瘤的细胞和在气道分支附近生长的细胞通常比在肺中心生长的细胞具有更高的PFK水平。

“这些实验使我们得出结论，确实存在某种细胞代谢的机械调节，癌细胞可以超越这种调节。”基础生物医学科学家Danuser说。

接下来，研究人员认为，刚度感测必须以某种方式与细胞的骨架有关，而骨架本身可以根据细胞的功能从刚性动态变为柔韧性。他们使用显微镜和计算机软件检查了在硬和软表面上生长的细胞的骨架。在坚硬的表面上，他们发现细胞骨架包含更长，更粗的蛋白质电缆。在柔软的表面上，骨架材料更短，更细且更弯曲。

他们从实验中知道，如果细胞在较软的组织上生长，则PFK在制造后会以某种方式被去除。这一发现促使研究人员寻找细胞骨架与其系统之间的联系，以进行所谓的蛋白质降解或去除不需要的酶。研究小组系统地从细胞中消耗掉了他们在生物信息学分析中鉴定为靶向降解PFK的18种蛋白质中的每一种。他们测试那些候选物中的哪一种被去除后会增加细胞的能量消耗，从而模仿在肺肿瘤细胞中观察到的过度使用，最终发现了TRIM21蛋白。

研究人员发现，较厚的细胞骨架束会隔离TRIM21，并阻止其靶向其他蛋白质进行破坏。Danuser说，当细胞在较软的表面上生长时，其束会变薄，释放出TRIM21并使其与PFK相互作用，从而使酶降解，从而减少了葡萄糖的代谢。癌细胞对骨架的调节方式不同：TRIM21停留在骨架上，无法靶向代谢酶进行降解并保持高代谢。

他们还发现临床上已报道的TRIM21遗传突变导致TRIM21蛋白结块。TRIM21不会粘在细胞骨架上，而是会粘在自身上，使其处于非活动状态。

Danuser说：“这项研究建立了通过TRIM21降解来机械调节糖酵解的机制，该途径涉及细胞骨架，最终影响健康和癌细胞的能量利用。” “在癌细胞中，通过抑制TRIM21的功能可能有助于恶性肿瘤的代谢，尽管环境发生变化，但仍能保持能量的吸收。”