肿瘤内异质性可能是小细胞肺癌患者化疗耐药的原因

小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的14%，通常对化疗具有快速耐药性，导致临床结果较差。几十年来，治疗方法几乎没有改变，但是德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究发现，化学疗法导致肿瘤内异质性增加，从而导致多种耐药机制的发展。

由胸腔/头颈医学肿瘤学副教授Lauren Averett Byers博士领导的研究小组今天在《自然》杂志发表了他们的发现。早期结果发表在2018年芝加哥美国癌症研究协会年会上。

拜尔斯说：“在过去的30年中，几乎没有治疗方面的进展，基于铂的化学疗法仍然是治疗小细胞肺癌的主要标准。大多数患者最初对铂类化学疗法反应良好，但在数月内复发。当肿瘤复发时，没有高效的二线疗法。因此，在所有阶段的五年生存率都不到7%。”

研究小组发现，SCLC肿瘤通常会在接受治疗后迅速发展。在治疗前，SCLC在很大程度上是同质的，在整个肿瘤中都发现了相同类型的细胞。但是在治疗开始后的几周到几个月内，会出现许多新的不同类型的细胞;肿瘤内的这种多样性称为肿瘤内异质性。

拜尔斯说：“由于最终会导致在不同细胞中同时开启多种耐药机制的癌症，因此变得更加难以治疗。一些细胞可能通过一种机制或途径产生抗药性，而其他细胞可能通过另一种机制或途径产生抗药性。针对一种抗药性的治疗只会杀死一部分癌细胞。”

一种新颖的方法

对于研究人员来说，想要研究小细胞肺癌的化学耐药性存在一个非常大的困难在于，对大多数患者而言，在确认癌症复发时并不需要活检或者手术。这给研究人员留下了很少的小细胞肺癌样本，可用于对耐药性肿瘤进行基因组和生物标记分析。

为了克服缺乏复发性SCLC样本的问题，研究小组通过从简单的抽血中分离循环肿瘤细胞(CTC)来开发了新颖的疾病模型。放置在小鼠皮肤下的细胞会形成代表患者的肿瘤。这些被称为循环肿瘤细胞源性异种移植物(CDX)的SCLC模型对于每个患者都是唯一的，并为评估对治疗的治疗反应以及治疗后可能发生的变化提供了机会。

研究人员在14种CDX模型上进行了单细胞RNA测序，以鉴定与化疗耐药的CDX肿瘤相比仍具有耐药性的单个细胞之间的基因表达差异。他们还直接对从一名患者在治疗前，治疗期间和复发后回收的循环肿瘤细胞进行单细胞测序。

Byers说：“据我们所知，这是在实体瘤中首次将这种方法直接用于患者血液样本，并通过对单个循环肿瘤细胞的RNA测序分析。我们观察了在治疗前后，同一患者在单细胞水平上生长的肿瘤模型，并且在该患者的循环肿瘤细胞中发现了相同的细胞多样性。”

临床意义和未来研究

拜尔斯的实验室开始研究是什么导致SCLC进化并发展出肿瘤内异质性，以观察这种进化是否可以被阻止或预防。在临床上，他们希望研究积极的早期治疗方法，以便在癌症复发之前，在治疗的维持阶段为患者带来新药。目前，大多数针对SCLC的临床试验都在招募那些复发并出现化疗药物耐药的患者。

拜尔斯说：“您在网上可能看到许多对复发性小细胞肺癌可用的治疗方法，但是实际上只有及少数患者从中获益。这项研究已经表现出这个问题，下一步是设计试验，使得我们能够在癌症有机会发展并变得更加复杂和难以治疗之前，尽早将药物送给患者。”