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新化合物能增强癌症化疗效果和癌症的耐药性

时间:2020-02-16 09:42:56 来自:仰和健康

在麻省理工学院的美国癌症学会生物学研究教授Graham Walker领导的一项新研究中,研究人员发现,阻断DNA修复途径可以阻止癌细胞存活和癌细胞对治疗的抵抗力。这可能成为解决癌细胞对化学药物耐药性的新方法。

在Walker教授先前的研究中,研究了癌细胞避免化学疗法损害所依赖的DNA修复过程。此过程称为跨病变合成(TLS),这是一种DNA损伤耐受机制,是一种允许DNA损伤(包括肿瘤化疗药物引起的DNA损伤)的复制旁路。

正如研究人员所解释的那样,健康细胞通常可以通过准确消除DNA损伤来修复DNA。但当细胞癌变时,它们将不再依赖于这种正常的修复系统。具体来说,TLS使用的是TLS DNA聚合酶,聚合酶是可以复制DNA的酶。正常的DNA聚合酶可准确复制DNA,而TLS DNA聚合酶则以较不准确的方式复制受损的DNA。这种“不完美”的DNA复制过程实质上会导致突变,使癌细胞对未来的DNA损伤治疗产生抵抗力。

麻省理工学院生物学副教授Michael Hemann解释说:“由于这些TLS DNA聚合酶比较容易出错,因此可以认为这是由于顺铂等药物所导致的突变。”

顺铂是一种化学治疗药物,它通过干扰DNA修复,引起DNA损伤并最终诱导癌细胞死亡而起作用。然而,癌细胞通常对顺铂具有抗药性,并且该药物还具有许多副作用,例如严重的肾脏问题、过敏反应、对感染的免疫力下降、胃肠道疾病、出血和听力下降等。这就是为什么在这项新研究中,科学家们着手增强顺铂药物的疗效。Hemann说:“如果这些治疗不能很好治愈患者,将会给患者带来更糟糕的情况。目前,我们正在努力使其治疗效果更好,并且我们还希望能决解肿瘤耐药性的问题。”

Hemann,Walker教授及其同事从近十年前进行的一些先前研究开始。通过研究他们认为想要让顺铂起到良好的药效,就必须破坏TLS。他们发现使用RNA干扰降低TLS DNA聚合酶Rev1的表达会使顺铂药物在对抗小鼠模型中的淋巴瘤和肺癌方面更加有效,从而能够防止复发性肿瘤对治疗耐药性。

在这项新研究中,研究人员筛选了大约10,000种可能破坏TLS过程的药物。最终找到了一种与Rev1紧密结合并能阻止其与TLS发生所必需的其他聚合酶和蛋白质相互作用的药物。研究人员在多种类型的人类癌细胞中测试了该化合物与顺铂的组合,发现该组合破坏的癌细胞比单独使用化学药物的细胞要多很多。同样,存活下来的癌细胞也不太会形成新的突变。

该项研究的Nimrat Chatterjee解释说:“基于这种新型的TLS抑制剂靶向癌细胞的抗诱变能力,它有可能解决癌症复发的问题。”

随后,研究人员在具有人类癌细胞的黑色素瘤小鼠模型中测试了该药物组合,并发现,与单独使用顺铂相比,它们的治疗效果更明显。

Walker教授表示:“这种化合物增加了顺铂对细胞的杀伤作用,并阻止了诱变,这是我们期望阻断这种途径的结果。接下来,我们将会继续研究这种结合作用背后的机理。”

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