编辑RNA可对三阴性乳腺癌提供精确的打击

时间:2020-02-16 09:39:14 来自:仰和健康

乳腺癌患者中有10%到15%为三阴性乳腺癌,因为他们的肿瘤组织对雌激素和孕激素的敏感性以及HER2蛋白的产生呈阴性,但目前三阴性乳腺癌缺乏精准有效的抗癌药物,因此化疗疗法仍是一线治疗。近日,在斯克里普斯研究Matthew D. Disney博士的实验室中开发出的新型化合物为三阴性自由基的干预提供了新的可能。

这是一篇在《美国国家科学院院刊》上发表论文,该论文描述了一种化合物,该化合物在小鼠中唤醒癌细胞的自毁系统,杀死癌细胞并阻止其扩散,同时确保未伤害到健康细胞。

Disney团队的创新化合物能够锁定到一个罕见的靶标上,并抑制其基因转录的过程,这个靶标为microRNA前体MicroRNA-21。它能吸引并激活自身的处置系统来摧毁MicroRNA-21分子,MicroRNA-21由于其在转移中的作用而被称为致癌RNA,它会影响及降低三阴性乳腺癌患者的存活率。乳腺癌患者中有10%到15%为三阴性乳腺癌,因为他们的肿瘤组织对雌激素和孕激素的敏感性以及HER2蛋白的产生呈阴性,目前三阴性乳腺癌缺乏精准有效的抗癌药,因此化疗疗法仍是一线治疗。

Disney说:“女性一生中八分之一概率会患乳腺癌。并且,目前尚无针对三阴性乳腺癌患者的精准药物。更不幸的是,三阴性乳腺癌很容易转移并扩散并导致死亡。于是我们就在想是否能开发出一种能够靶向癌症转移并指导三阴性乳腺癌细胞自我毁灭的基因的化合物。”

Disney团队在2014年开发出一种称为Inforna的化合物,该化合物可选择性地与microRNA-21结合。在之后,团队将其进行优化,使其能够与第二个分子结合,该分子可以激活一种RNA切割酶,这种酶是人体免疫系统的一部分。最终使该化合物能够破坏microRNA-21靶标。Disney将这种精确的瞄准与破坏系统称为“ RIBOTAC”,它是“针对核糖核酸酶的嵌合体”的缩写。RIBOTAC代表了一种基因表达编辑器,可从RNA精确删除疾病相关序列。

团队花费了大量精力研究了Inforna鉴定出的化合物是否靶向microRNA-21而不产生意外的脱靶效应。通过搜索乳腺癌细胞蛋白质产生的重大变化,从而找到了令人满意的结果。该团队Costales博士说:“各种基于细胞和小鼠的测试均产生了预期的结果。通常,与基因组稳定性有关的蛋白质被上调,而癌基因被下调,这与敲除microRNA-21时发生的情况一致。 总体而言,小鼠模型中乳腺癌向肺部的扩散有所减少。”

除三阴性乳腺癌外,该研究小组还发现该化合物可广泛降低显示出异常microRNA-21活性的黑素瘤和肺癌细胞系的侵袭性,并且对健康的乳房组织没有明显影响。

Disney说:“这是一种违背惯例的治疗方法。传统药物通过与蛋白质结合而起作用,因为它们在结构上比仅具有四个碱基的RNA更复杂。从这项研究中可以清楚地看出,靶向RNA的化合物与靶向蛋白质的化合物一样具有选择性,预计靶向RNA销毁的小分子将广泛应用。”

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