肺癌靶向篇--MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究

时间：2020-02-24 08:53:07 来自：仰和健康

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1、MET突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。

今天要跟各位介绍的就是MET突变的靶向药物，首先一起来了解一下，什么是MET突变。

靶点介绍

MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一，一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突变共存。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变(1%-3%)、MET原发扩增(1-5%)以及罕见的MET融合突变(<1%)。

MET突变类型

1)MET第14外显子跳跃突变，是指MET基因表达过程中，表达的蛋白质中缺少14外显子的氨基酸序列。当发生MET 第14外显子跳跃突变时，引起MET蛋白质降解降低，使MET处于持续激活状态，必须针对突变治疗才能改善生存。MET第14跳跃突变发生在肺腺癌中发生率为3%，国内肺腺癌发生率为0.9%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。另外，MET第14外显子跳跃突变一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他敏感突变共存，提示MET第14外显子跳跃突变是MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。

2)MET扩增，分为原发性扩增和继发性扩增a、MET原发扩增在肺腺癌中发生率约为1%-5%。MET扩增低水平时携带其他驱动基因异常比例约为50%，但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因异常。同时MET扩增低水平对靶向药的有效率0，met扩增高水平时对靶向药的有效率在67%。

b、继发性MET扩增是EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后所出现的一种耐药形式。在第一、二、三代EGFR-TKI应用平均九个月之后，20%的患者会出现c-MET扩增。因为MET基因扩增导致的MET基因拷贝数增加则会引起EGFR-TKI的耐药。所以，MET扩增是导致NSCLC(非小细胞肺癌)患者EGFR-TKI耐药的重要因素!

3)MET基因也有与其他基因发生融合，有文献显示：在肺癌中，KIF5B基因的1-24外显子和MET基因的15-21外显子发生融合，并且对MET抑制剂有效果。

靶向药物汇总

克唑替尼

在I期PROFILE 1001试验中用克唑替尼治疗MET外显子14-突变NSCLC 患者中，客观缓解率(ORR)为32%，中位无进展生存期(PFS)为7.3个月，反应持续时间为9.1个月。

Capmatinib(INC280)

GEOMETRY mono-1的临床研究

94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC成人患者中开展，数据显示，在既往未接受治疗(初治)患者和既往已接受治疗(经治)患者中，双盲独立审查委员会(BIRC)评估的capmatinib治疗的总缓解率(ORR)分别为72.0%和39.1%。

II期GEOMETRY mono-1试验中，客观缓解率ORR为39.1%。值得注意的是以前未治疗过的患者客观缓解率ORR高达72%，这些患者提示有效。

卡博替尼

MET14突变是肺癌明确的致病驱动基因之一，针对此推荐使用药物是克唑替尼，也被称为I型MET抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖MET靶点，且研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如MET D1228及Y1230突变。针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。

目前正在进行的临床研究

(可入组)

试验标题

沃利替尼对MET 外显子14突变的局部晚期或转移性肺癌的临床研究

适应症

MET 外显子14突变的局部晚期或转移性肺癌患者

药物介绍

沃利替尼是一种小分子新型靶向治疗药物，是c-Met受体酪氨酸激酶的高选择性抑制剂，在一系列临床前疾病模型中已证明其可有效地抑制肿瘤生长，尤其是对于c-Met基因扩增或c-Met 蛋白过度表达等c-Met 信号传导异常的肿瘤具有明显的抑制作用。

试验信息

试验分类：安全性和有效性

试验分期：II期

设计类型：单臂试验