免疫治疗获益人群有哪些？

免疫治疗是目前最火的治疗方式，也是非常烧钱的治疗方式。一个月的费用最少1.5万，没有进医保，还不报销。

那么这个药物使用多久，才能判断是否有效?

相信很多人都有这样的疑问， 因为以往的治疗经验，包括化疗我们一般是42天(也就是两个疗程复查CT,评估一下这个药物是否有效)。

靶向治疗

靶向治疗，一般我们要求患者一个月复查CT，评价一下药物是否有效，更有甚者，比如ALK抑制剂克唑替尼，有些人使用几天见效。

因为确实免疫治疗的费用太高，很多患者用1个疗程后，就会问医生是否有效，对于这样“着急”的患者，我们很为难。

因为PD-1/PD-L1抑制剂起效的时间通常在3个月左右，因此建议患者每8～10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI，判断肿瘤大小情况、对比过往情况，从而判断治疗效果。

患者疑问：

为什么化疗、靶向治疗一个月就可以判断疗效，而免疫治疗却要三个月?

原因如下：

化疗

化疗是杀死增值速度比较快的细胞(如癌细胞)，靶向治疗是针对肿瘤突变的细胞。不管是化疗还是靶向治疗都是针对肿瘤细胞起作用。

免疫治疗

而免疫治疗(即抗PD1/抗PD-L1治疗)不是直接杀伤癌细胞，而是激活身体的免疫系统来杀灭癌细胞。

这就是为什么化疗、靶向起效快，免疫治疗起效慢的原因。

很多患者把免疫治疗PD-1/PD-L1单抗药物当作是神药，不管什么类型的肿瘤，化疗、靶向等相继耐药后，都想尝试免疫治疗。

还有一些患者，拒绝化疗，直接要求使用免疫治疗。解释了那么多，到底什么样的患者能够获益于这种全新的PD-1和PD-L1免疫治疗方法呢?

学术界广泛认可的对PD-1抗体、PD-L1抗体敏感的人群主要有如下的特点：

(1)PD-L1表达高，PD-L1表达>1%即可用，PD-L1表达>50%疗效更好;

(2)肿瘤基因突变负荷TMB高，TMB>20/Mb疗效好;

(3)肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润，也就是所谓的TIL高;

(4)微卫星高度不稳定即MSI-H;

(5)患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等

有预测指标的检测 PD-L1表达水平

T淋巴细胞表面的PD1蛋白和肿瘤细胞表面PD-L1蛋白结合是导致肿瘤细胞发生免疫逃逸的机制，破坏两者的结合是目前免疫治疗的理论依据。

换句话说，肿瘤细胞表面的PD-L1表达越多，使用免疫药物PD-1和PD-L1的效果越好(ps：T淋巴细胞表面的PD1没办法检测)。

PD-L1(程序性死亡受体)表达是最早被发现的与肿瘤进展相关的生物标记物，也是FDA批准用于预测免疫检查点抑制剂药物疗效的生物标志物之一。

目前PD-L1在国内很多大型医院病理科都可以检测，采用的癌组织进行免疫组化染色，镜下评估癌巢中PDL1阳性细胞的比例。但是免疫组化检测，必须是新鲜的肿瘤病理组织(一般为半年内才可以使用)。

而对于肿瘤病理切片时间长并且短期内没办法重新取肿瘤组织的患者怎么办?

可以通过血液检测肿瘤循环细胞(CTC)检测PD-L1表达，只要抽取外周血即可。一般来说，PD-L1高表达：对免疫药物治疗效果可能比较好;PD-L1低表达或不表达：对免疫药物治疗可能比较差。

这也不是绝对的，有些PD-L1高表达的患者疗效却不如人意，而PD-L1低表达的患者，效果却出奇的好。分析如下：

1、PDL1表达的检测准确性不高。

2、PDL1不同肿瘤部位表达水平不同，同时患者接受其他治疗的同时也会改变PDL1表达。

3、除了PDL1还有其他指标影响免疫治疗的疗效。

肿瘤TMB检测

TMB，全称是“肿瘤基因突变负荷”，tumor mutational burden。

具有高TMB的肿瘤患者具有更多的新抗原，可以使得免疫系统识别肿瘤，并激发抗肿瘤T细胞数量的增加及抗肿瘤应答的能力;

对于那些TMB很低的肿瘤患者，由于新抗原很少甚至没有，杀伤性T细胞难以识别，所以这部分患者也就很难从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。

使用二代NGS测序方法，TMB水平分为三组：

高TMB(≥20个突变/Mb)、中TMB(6-19个突变/Mb)、低TMB(1-5个突变/Mb)。

TMB高水平组相比TMB低水平组治疗时间更长，临床获益更好。这个分级方法，大家在对照自己的检测报告时可以参考。

同时TMB检测也分为组织和血液学检测两种，目前医科院肿瘤医院王洁团队对血液学检测TMB进行了肯定。所以，不管是病理组织还是外周血，对TMB检测都是有用的。

MSI/MMR检测

错配修复功能完整(pMMR)和微卫星低度稳定(MSI-L)代表两种不同检测方法所产生的结果，但它们代表的临床指导意义非常类似，pMMR可以被认为是等同为MSI-L。一个是蛋白水平，一个是基因水平。

• 肿瘤标本做四个错配基因的免疫组化蛋白检测，只要这四个蛋白里面任何一个蛋白是表达缺失的，肿瘤就属于这是错配修复功能缺陷(dMMR)。如果四个蛋白全部是阳性表达，就是错配修复功能完整(pMMR)。

• 采用PCR的方法可以检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点的长短，与对应的正常细胞DNA进行比较。根据检测结果可以分为三个不同的类型：MSI-H(微卫星高度不稳定)，MSS(微卫星稳定)和MSI-L(微卫星低度不稳定)。

• 等同于微卫星高度不稳定(MSI-H)，则等同于微卫星低度不稳定(MSI-L)或微卫星稳定(MSS)。

• dMMR(MSI—H)表示对免疫疗法敏感，能从免疫治疗中获益;

• pMMR(MSI—L、MSS)表示对免疫疗法不敏感，不太可能从免疫治疗中获益。

目前对于微卫星稳定或者不稳定的研究在实体瘤中较为广泛。如妇科肿瘤、肺癌、消化道肿瘤等。

MSI、PDL1与TMB应该检测哪个?

以上的三个指标是独立的个体，互不影响。任一指标提示免疫治疗获益，都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的。

MSI、PD-L1检测的费用比较低，比较方便，而TMB使用二代测序的办法，费用相对来说较高。可以单独做MSI、PDL1检测，但是一般TMB检测同时包含MSI、PDL1检测。

转自邱立新医生微信公众号