晚期肿瘤如何延长生存期！

作为一名肿瘤内科医生，每天被病人问的最多的问题就是“大夫，我还可以活多久”?貌似是个很简单的问题，其实涉及到的因素太多，包括是否积极治疗，什么样恶性程度的肿瘤，是否有手术的机会，目前市面上是否针对肿瘤治疗的有效药物，患者对治疗是否有效以及有效的时间等等。

邱医生通过今天的文章，分享3种不同治疗方案给病人带来希望，期待未来会有更多的方案。

靶向治疗药物

1、奥希替尼治疗1、2代靶向药耐药后T790M阴性也能有效!

对于肺腺癌EGFR突变的患者来说，三代靶向药奥西替尼应该不会陌生。因为很多患者都知道一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼耐药后，会重新取组织或者血液做基因检测，如果出现EGFR T790M突变会选择三代靶向药奥西替尼继续口服。对于EGFR T790M无突变的患者，不建议使用奥西替尼。但是近期发表在LungCancer上的文章，似乎给予我们新的提示，即使无EGFR T790M突变，也可以使用奥西替尼。

本篇文章的内容简单概要如下：

目的：在对第一代或第二代EGFR-TKIs获得性耐药的非小细胞肺癌患者中，在存在T790M耐药突变的情况下，奥西替尼被批准。我们评估了奥西替尼对T790M阳性和T790M阴性患者的疗效。

材料与方法：TREM研究是一项由研究者发起的多中心、单臂、2期临床试验，在北欧五个国家进行。至少有一代EGFR-TKI进展的患者被分配到每天80毫克的奥西替尼治疗，直到病情进展或死亡。纳入患者，不考虑T790M是否突变。主要研究终点是客观反应率(ORR)。

结果：199例患者中，T790M阳性120例(60%)，T790M阴性52例(26%)，未知状态27例(14%)。24%的患者有脑转移，15%的患者ECOG评分为2。总ORR为48%(95%CI，41%-55%)，t790 m阳性患者为60%(51%-69%)，t790 m阴性患者为28%(15%-41%)，p<0.001。EGFR del19和L858R患者的ORR分别为61%和32%，p=0.001。T790M阳性组和阴性组的反应持续时间相似(11.8个月对10.7个月，p=0.229)。总的无进展生存期(PFS)中位数为8.9个月(95%CI，7.4-10.5)，T790M阳性和阴性患者分别为10.8和5.1个月(HR 0.62，p=0.007)。中位总生存期(OS)为17.9个月(95%可信区间，14.4-21.3)。T790M阳性与阴性的中位OS分别为22.5个月和13.4个月(HR 0.55，p=0.002)。

结论：本研究证实了奥西替尼治疗T790M阳性患者的疗效。在T790M阴性患者中，奥西替尼对部分患者有治疗作用。

2、塞瑞替尼、阿来替尼治疗脑转都有效

ASCEND-7研究探索了塞瑞替尼在ALK阳性有症状或进展期脑转移及脑膜转移非小细胞肺癌(NSCLC)中的疗效和安全性。ASCEND-7研究是专门针对ALK阳性的有症状或进展期的脑转移和/或脑膜转移患者的研究，其整体的疗效在30%～60%。对于既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗(组1)的患者，客观缓解率(ORR)为35.7%;对于未接受过脑放疗，但经克唑替尼治疗后(组2)的患者，ORR为30.0%;接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗(组3)的患者，ORR为50.0%;未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗(组4)的患者，ORR为59.1%。整体而言ASCEND-7研究取得非常好的结果。此外对于脑膜转移的患者，其ORR也达到20%左右。

ALEX 研究试验时间为2016年8月至2017年5月。

阿来替尼的临床试验有187名ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者参与。

在所有肺癌中，非小细胞肺癌约占80%，约75%的患者发现时已处于中晚期。中晚期患者的5年生存率并不高。经手术治疗的2期和3期非小细胞肺癌患者的5年生存率分别是40~50%和25~30%。至于4期患者的平均5年生存率只有2%。但阿来替尼给了这些患者更多希望。

187名患者按2：1的原则分组，一组接受阿来替尼治疗，另一组则接受克唑替尼治疗。中位随访16.2个月，阿来替尼的有效率是91%，而克唑替尼的有效率是77%。

另外，和克唑替尼相比，接受阿来替尼治疗的患者出现脑转移的风险下降了86%。合并脑转移的患者中，阿来替尼组的有效率是77%，而克唑替尼组的有效率是22%。

二. 免疫治疗药物

1、2019年，FDA批准Pembrolizumab单药用于一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 患者，尤其是PD-L1 高表达人群。

2、2018年8月， FDA批准nivolumab与培美曲塞和铂类化疗联用，在无EGFR 和 ALK基因变异的患者中，一线治疗转移性非鳞状NSCLC。

2018 年10月，FDA批准nivolumab联合标准化疗一线治疗鳞状 NSCLC。

非常有代表性的改变指南的临床试验如下：

免疫治疗nivolumab (O药)用于非小细胞肺癌的二线治疗

CheckMate 017和CheckMate 057是非小细胞肺癌(NSCLC)大样本患者(n = 854)中的长期疗效与安全性的评估，这两个研究用五年的时间去评估免疫治疗对比化疗的一个分析。

CheckMate 017和CheckMate 057分别为nivolumab(O药)对照多西他赛治疗晚期二线鳞癌和非鳞癌的III期临床研究，NSCLC患者随机分为nivolumab(3mg/kg,每2周)或多西他赛(75mg/m2，每3周)，直至病情进展或不可耐受毒性而停药。主要的研究终点是总生存期(OS),次要研究终点是客观缓解率(ORR),无进展生存时间(PFS)、安全性等。

结果，CheckMate 017和CheckMate 057的患者数据共进行了最少5年的随访。鳞癌和非鳞癌亚组的汇总分析表明，nivolumab存在持续的OS获益，5年总生存时间(OS)为13.4%，多西他赛组为2.6%。(nivolumab组的5年生存率是多西他赛组的5倍)。

结论，对nivolumab(O药)存在客观应答的患者中有32.2%在五年时仍持续应答，而对多西他赛应答的患者在五年时持续应答的比例则为0%。接受nivolumab(O药)治疗的患者保持应答的中位时间为 19.9个月，而多西他赛组仅为5.6个月。

FDA在2105年已经批准批准nivolumab(O药)用于非小细胞肺癌(NSCLC)二线治疗。

免疫治疗Pembrolizumab (K药)用于非小细胞肺癌的一线治疗

KEYNOTE-024研究入组了305例既往未经治疗的非小细胞肺癌患者，入选标准：1)PD-L1 TPS≥50%，2)无EGFR或ALK突变，3)无脑转移的患者。

一组为154例NSCLC患者使用帕博利珠单抗组(200mg q3w)使用两年，

另一组为151例NSCLC患者含铂两药方案化疗4-6个周期，肿瘤进展后使用帕博利珠单抗(200mg q3w)，合起来共使用两年。

结果：三年的随访结果显示，帕博利珠单抗组的总生存时间(OS)为26.3个月，化疗组的总生存时间(OS)为14.2个月。3年的OS率，帕博利珠单抗组为43.7%，化疗组为24.9%。

安全性方面，免疫治疗组较化疗组的安全性更优，3～5级治疗相关的不良事件(TRAEs)发生率，免疫治疗组和化疗组分别为31%和53%。

总结 在PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者的一线治疗上，免疫治疗优于化疗。

KEYNOTE-042研究入组了1274例既往未经治疗的非小细胞肺癌患者，入选标准：1)PD-L1 TPS≥1%，2)无EGFR或ALK突变，3)无脑转移的患者。

一组为637例NSCLC患者使用帕博利珠单抗组(200mg q3w)最多治疗35个周期，

另一组为637例NSCLC患者卡铂联合紫杉醇或培美曲塞两药方案化疗最多 化疗6个周期。(分配接受培美曲塞化疗的非鳞NSCLC患者可以选择接受培美曲塞单药维持治疗)。

结果 用药2年患者的统计分析显示：在 PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的生存期具有显著差异，总生存时间(OS)分别为20.0个月和12.2个月; PD-L1 TPS≥20%的患者，两组OS仍具有显著差异，总生存时间(OS)分别为17.7个月和13.0个月;此外，在PD-L1 TPS≥1%的患者，两组差异仍具有统计学意义，总生存时间(OS)分别为16.7 个月和12.1个月。

PFS分析显示，在PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的无进展生存时间(PFS)分别为7.1个月和6.4个月;在TPS≥20%的患者中，两组的无进展生存时间(PFS)分别为6.2个月和6.6个月;在TPS≥1%的患者中，两组的无进展生存时间(PFS)分别为5.4个月和6.5个月。

安全性分析，帕博利珠单抗组和化疗组任意级别的治疗相关不良事件(AE)发生率分别为63%和90%。3级或以上的AE发生率分别为18%和41%;最常见的AE对比，帕博利珠单抗组为甲状腺功能减低(11%)，化疗组为贫血(37%)。

总结: 1. 免疫治疗对比化疗在PD-L1 TPS≥1%的患者中具有更好的疗效和更低的毒副反应;2. 这项研究，首次纳入了中国人群，使得研究的结果能够更适用于中国患者;3. 分析不同亚组的结果发现，随着PD-L1表达的增加，单药帕博利珠单抗的疗效也越来越好。

确定了K药单药在PD-L1阳性患者的价值——TPS ≥50%，单药明显优于化疗;PD-L1 TPS在1%~49%的，可以和化疗平起平坐，这也是改变临床实践的研究。

三. 抗血管生成药

安罗替尼是新型多靶点小分子TKI药物，不同于大家传统印象当中的“替尼”，他无需基因检测。主要作用的靶点有VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit 。作用机制可以分为两条信号通路，一是通过阻断调控血管新生的VEGF-VEGFR、PDGF-PDGFR、FGF-FGFR信号通路，抑制肿瘤诱导血管新生的过程，切断了肿瘤的“营养通道”，从而达到“饿死”肿瘤的目的;二是直接作用于肿瘤细胞表面的c-Kit，达到直接抑制肿瘤生长的目的。双管齐下，因而疗效更强。

目前适应症：1. 本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。2、本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。