抗肿瘤药物最常见的副作用---药物性肝损伤！

肝脏是药物体内代谢的主要场所。抗肿瘤药物相关性肝损伤，主要是指抗肿瘤药物治疗或辅助药物治疗引起的肝脏损伤或原携带肝炎病毒的再激活。近年来抗肿瘤治疗新药不断涌现，肿瘤患者生存期逐渐延长，但同时患者接受多种、长期的药物治疗机会也明显增加，发生药物性肝损伤的危险增加。

抗肿瘤药物引起肝损伤分为两个方面：一是抗肿瘤药物对肝脏的损伤(即本质性肝中毒)，二是患者特异体质。

抗肿瘤药物引起的肝损伤(即本质性肝中毒)比较多见，对大多数人均有肝脏毒性作用，可分为直接肝损伤和间接肝损伤两型，但这种肝毒性是可预测的。

直接肝损伤的药物属原浆毒，不仅致肝损伤，还可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。直接性肝损伤的特点为：用药后发病率高，肝损伤与用药剂量成正相关，潜伏期短。对肝脏有直接毒性的化疗药物有：氟尿嘧啶类药物等。

间接肝损伤的药物干扰肝细胞正常代谢的某些环节，用药后经数时至数日出现肝细胞坏死、变性。间接性肝损伤发病率高，其损伤与用药剂量有关。

间接肝细胞损伤型又可分为细胞毒型和淤胆型。

细胞毒型主要是选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节，而影响蛋白合成，引起肝脂肪变性。

淤胆型主要是干扰胆红素向胆小管排泌或肝摄取胆红素，黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。对肝脏有间接毒性的化疗药物有：伊立替康，奥沙利铂(与累积剂量和治疗时间有关)等。

与特异体质相关的肝脏损伤，较为少见，仅发生于对药物特别敏感的患者，其发病率低，潜伏期长，损伤与用药量无关，故又称为不可预测性肝损伤。

临床表现

抗肿瘤药物引起的肝损伤出现临床症状的时间和严重程度与潜伏期的长短，药物的种类、剂量、个体差异及健康状况、肝脏代谢能力、有无过敏体质等因素有关定，并且临床表现差异很大。

绝大多数患者没有自觉不适，但肝功能化验异常相当多见。如果出现临床症状，可因肝损伤的类型和程度不同而异。

以肝细胞损伤为主时，表现有食欲减退、乏力、恶心、轻度黄疸，肝脏轻度肿大伴有触痛和叩击痛。严重者可出现重症肝炎样表现，发生出血倾向、腹水、肝性脑病。对症处理后需较长时间才能恢复。

以胆汁淤积为主肝损伤的称为药物性黄疸。单纯胆汁淤积的患者起病较为隐匿，常无前驱症状或仅有转氨酶升高，停药后很快消失，通常无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多。但是胆汁淤积伴炎症型患者则呈淤胆型肝炎样表现，常有发热、畏寒、恶心、腹痛和皮疹等前驱症状，随后出现茶色尿、黄疸、瘙痒、粪色浅和肝大伴有压痛等。瘙痒可在黄疸前出现。黄疸一般在停药后1-4 周内消失，少数可持续3个月以上。

长期应用对肝脏损伤较大的抗肿瘤药物，可引起慢性肝病，表现为慢性肝炎、肝脂肪变、肝纤维化和肝硬化症状。患者亦可出现肝外表现，如药物性肺、心、肾等损伤的症状。

常见的肝功能检查有：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT，GGT)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)等。(1)丙氨酸氨基转移酶(ALT)：作为肝细胞损伤标志,2009年美国食品药品监督管理局将ALT确认为药物性肝损伤评价研究的主要指标。(2)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)：敏感性和特异性较ALT低，可作为ALT良好者的补充检查指标。(3)碱性磷酸酶(ALP)：对胆汁积性肝损伤和重症药物性肝损伤具有较好的特异性指示作用。(4)谷氨酰转肽酶在多数情况下与ALP的变化一致。(5)总胆红素(TBIL)/直接胆红素：TBIL较ALT、AST和ALP更能直接反映肝功能，TBIL也是反映药物性肝损伤预后和分型的重要参考指标。

诊断

排除性诊断是目前诊断抗肿瘤药物引起肝损伤的基本策路。

药物性肝损伤的诊断标准可以归纳为：(1)用药与肝功能血清学指标改变出现的时间是否存在时序关系，绝大多数的肝损伤出现在用药5-90天内。(2)既往是否有该药导致肝损伤的相关报道。(3)排除其他原因或混杂因素导致的肝损伤。(4)再激发：如果患者既往有相同用药史，即二次用药后均出现类似的肝损伤表现，其中肝酶升高2倍以上是一项相关性很强的诊断依据。符合以上诊断标准的前3项，或前3项中的2项加上第4项，基本可以诊断药物性肝损伤。

抗肿瘤药物引起肝损伤停药基本原则(参照FDA 2013年DILI指南中有关临床试验中的基本停药原则)：ALT或AST>8×ULN;ALT或AST>5×ULN，持续2周;ALT或AST>3×ULN，且总胆红素>2×ULN或INR>1.5;ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐，右上腹痛或压痛，发热，皮疹和(或)嗜酸性粒细胞>5%。

预防

对既往有药物过敏史或过敏体质者，用药时应特别注意。治疗中尽量选用对肝无毒性或毒性小的药物，适当延长治疗间歇时间。在抗肿瘤治疗过程中，应定期检查肝功能，一旦发现肝功能异常或黄疸，立即停用有关药物。但肯定系肿瘤所致的肝功能异常，有效的化疗反可使之改善。

一般处理

适当卧床休息，给予高热量、高蛋白和富维生素的饮食。如有昏迷或出血，则给予对症处理。

药物治疗

选用时最好选择1种有多重作用机制的药物，既能从多途径保护肝细胞，也不增加肝脏代谢负荷。若联用的话，通常选用2种，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应，且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用。

保肝治疗：保护肝细胞及非特异性解毒治疗，如保护肝窦和肝细胞生物膜免受损伤，抑制脂质过氧化，减轻炎症反应和胆汁淤积的药物：甘草酸制剂;还原型谷胱甘肽(GSH)：不良反应有头晕、恶心、血压下降;水飞蓟宾、联苯双酯、多烯磷脂酰胆碱等药物。

利胆治疗：伴有黄疸的患者可酌情使用下列药物 ：①丙谷胺;②考来烯胺：该药常用于治疗胆汁淤积性黄疸、高脂血症和小肠术后腹泻。无明显全身毒性反应，但易出现口臭，用量较大时易引起恶心、腹胀和便秘。可与轻泻剂合用。服用考来烯胺时需补充维生素 A、D、K和E，因其影响脂肪和脂溶性维生素的吸收。③糖皮质激素：短期大剂量糖皮质激素治疗对黄疸消退有一定疗效，但应注意其不良反应。④丁二磺酸腺苷甲硫氨酸。

肝功能损伤时化疗药物剂量的调整：临床上常可碰到肝功能损伤但化疗又有必要的情况，此时应视肝功能损害程度对化疗药物的剂量进行调整，调整方法包括换药、停药、减量或延迟给药。