在2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上报告的研究结果表明,在携带FGFR2基因融合或重排的患者(队列A)中,pemigatinib单药治疗后的总体缓解率(ORR)为36%(主要终点),中位缓解持续时间(DOR)为7.5个月(次要终点),中位随访时间为15个月,初步的中位总生存期(OS)达21.1个月。不良事件可控且与pemigatinib的作用机制一致。
胆管癌是一种发生于胆管的恶性肿瘤。根据其起源部位可以分为肝内胆管癌(iCCA)和肝外胆管癌。FGFR2基因融合或重排几乎仅发生于iCCA,其中10% ~ 16%的患者存在这种情况。近期,胆管癌首个靶向药Pemigatinib的获批用于FGFR靶点治疗。
肺癌按组织病理学主要分成两大类:非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。NSCLC主要类型又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌,其中肺鳞癌约占NSCLC总数的30%。
肺鳞癌治疗现状
一线治疗
I级推荐:含顺铂或卡铂双药方案(顺铂/卡铂+吉西他滨,顺铂/卡铂+多西他赛,顺铂/卡铂+紫杉醇/脂质体紫杉醇);含奈达铂双药方案(奈达铂+多西他赛);不适合铂类的选择非铂双药方案(吉西他滨+多西他赛,吉西他滨+长春瑞滨)。单药化疗(吉西他滨,紫杉醇,长春瑞滨,多西他赛)
II级推荐:帕博利珠单抗单药(限PD-L1 TPS≥50%);帕博利珠单抗+紫杉醇+铂类;吉西他滨维持治疗。最佳支持治疗
III级推荐:白蛋白紫杉醇+卡铂
二线治疗
纳武利尤单抗;多西他赛;帕博利珠单抗(限PD-L1 TPS≥1%);吉西他滨;长春瑞滨;阿法替尼;atezolizumab。最佳支持治疗
三线治疗
纳武利尤单抗;多西他赛;安罗替尼;参加临床研究
遗憾的是,眼看近年来针对肺腺癌的靶向药物研发不断取得突出进展,难道肺鳞癌就“无缘”靶向治疗?
今天就为大家介绍肺鳞癌患者常见的突变靶点----FGFR。
FGFR靶点的发现,为广大的肺鳞癌患者带来了新的希望。
成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)属于跨膜酪氨酸激酶(RTKs)受体超家族成员中的一个亚家族,为单链糖蛋白分子,具有酪氨酸激酶区域的FGFRs包括FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4。FGFR通路 异 常 多 见 于 肺 鳞 癌,研究显示。FGFRl基因位于染色体8p12,在肺鳞癌中扩增率可达16%~22%,在腺癌中仅约3%。FGFR 抑制剂BGJ398、 AZD4547 等在治疗 FGFR 通路异常 NSCLC 中取得了一定的进展。
AZD4547治疗肺鳞癌,疾病控制率为39%
AZD4547是一类选择性FGFR1 - 3抑制剂,在动物实验表现出较强的肿瘤抑制作用,在体内及体外实验中,均显示出对FGFR1扩增驱动的S qCLC的抑制作用。在临床试验方面,一项I b期临床试验显示15例IV期SqCLC患者经AZD4537(80 mg,口服,2次/日)治疗后,最常见的副反应为胃肠道反应或者皮疹,3例患者由于副反应停药,1例患者部分缓解(complete response, PR),4例疾病稳定(stable
disease, SD)。一些临床试验子研究的数据显示,AZD4548对于存在FGFR扩增的SqCLC患者显示出较好的耐受性,但是治疗作用有限。
BGJ398治疗肺鳞癌,疾病控制率达到47.6%
虽然至今尚未正式上市,BGJ398是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一,可以算是业内的元老级靶向药了。
BGJ398作为一种口服给药的FGFR酪氨酸激酶抑制剂,作用于FGFR1/2/3。BGJ398的1期临床试验研究发现,接受BGJ398治疗的21例FGFR1突变的肺鳞癌患者,有3例部分缓解,7例病情稳定,疾病控制率达到了47.6%。
JNJ-42756493初显疗效
JNJ-42756493是一类针对FGFR1-4的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,在肺、肝及肾脏组织细胞系中可以靶向抑制FGFR1-4信号通路。目前,I期临床试验和II期剂量爬坡试验显示该药物的推荐剂量为9 mg/d。针对FGFR扩增及异位融合的肺癌和乳腺癌二期临床试验也正在进行。同时,JNJ-42756493也在进行针对亚裔人群恶性肿瘤的II期临床试验。
GSK3052230结果值得期待
GSK3052230也被称为FP-1039,是一类FGF配体抗体型药物,可以结合所有与有丝分裂相关的FGF配体,抑制FGF促进的细胞增殖以及FGF(VEGF)诱导的血管生成,从而抑制肿瘤生长。同时GSK3052230不与激素相关的FGF配体(FGF19、FGF21和FGF23)相结合,避免了抑制FGF23引起的高磷血症。一些临床前研究显示,GSK3052230对存在FGFR信号通路变异的许多类型肿瘤都表现出了很强的抗肿瘤作用,特别是针对FGFR1扩增的肺癌以及FGFR2突变的子宫内膜癌。目前,一项关于GSK3052230安全性与有效性的I B期临床试验正在进行当中,这其中包括3个亚组:A组为GSK3052230联合紫杉醇+卡铂,用于初治的晚期SqCLC;B组为联合多西他赛,用于FGFR1扩增的转移性SqCLC二线治疗;C组为联合培美曲塞+顺
铂,用于恶性胸膜间皮瘤的治疗。这项研究主要用于评估GSK3052230安全性和有效性,目前已经结束入组,其结果也是值得期待的。
TAS-120:第二代FGFR靶向药控制率近100%
TAS-120治疗4名接受一代药BGJ398治疗起效但是后来有耐药的胆管癌患者,接受了TAS-120治疗,2名患者出现客观缓解,另外2名患者疾病稳定(PS:国内一代药还没有上市,国外二代药就已经开始了),这也为以后FGFR抑制剂在肺鳞癌患者中产生耐药提供保障。
总结
现有临床试验提供的证据仅支持FGFR突变的肿瘤患者接受FGFR抑制剂治疗,而且大多还处于研发阶段。就目前研究进度而言,FGFR突变的肺鳞癌患者BGJ398、TAS-102最值得期待。
转自邱立新医生微信公众号