肺癌靶点不能忘了它--FGFR

在2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上报告的研究结果表明，在携带FGFR2基因融合或重排的患者(队列A)中，pemigatinib单药治疗后的总体缓解率(ORR)为36%(主要终点)，中位缓解持续时间(DOR)为7.5个月(次要终点)，中位随访时间为15个月，初步的中位总生存期(OS)达21.1个月。不良事件可控且与pemigatinib的作用机制一致。

胆管癌是一种发生于胆管的恶性肿瘤。根据其起源部位可以分为肝内胆管癌(iCCA)和肝外胆管癌。FGFR2基因融合或重排几乎仅发生于iCCA，其中10% ~ 16%的患者存在这种情况。近期，胆管癌首个靶向药Pemigatinib的获批用于FGFR靶点治疗。

肺癌按组织病理学主要分成两大类：非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。NSCLC主要类型又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，其中肺鳞癌约占NSCLC总数的30%。

肺鳞癌治疗现状

一线治疗

I级推荐：含顺铂或卡铂双药方案(顺铂/卡铂+吉西他滨，顺铂/卡铂+多西他赛，顺铂/卡铂+紫杉醇/脂质体紫杉醇);含奈达铂双药方案(奈达铂+多西他赛);不适合铂类的选择非铂双药方案(吉西他滨+多西他赛，吉西他滨+长春瑞滨)。单药化疗(吉西他滨，紫杉醇，长春瑞滨，多西他赛)

II级推荐：帕博利珠单抗单药(限PD-L1 TPS≥50%);帕博利珠单抗+紫杉醇+铂类;吉西他滨维持治疗。最佳支持治疗

III级推荐：白蛋白紫杉醇+卡铂

二线治疗

纳武利尤单抗;多西他赛;帕博利珠单抗(限PD-L1 TPS≥1%);吉西他滨;长春瑞滨;阿法替尼;atezolizumab。最佳支持治疗

三线治疗

纳武利尤单抗;多西他赛;安罗替尼;参加临床研究

遗憾的是，眼看近年来针对肺腺癌的靶向药物研发不断取得突出进展，难道肺鳞癌就“无缘”靶向治疗?

今天就为大家介绍肺鳞癌患者常见的突变靶点----FGFR。

FGFR靶点的发现，为广大的肺鳞癌患者带来了新的希望。

成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)属于跨膜酪氨酸激酶(RTKs)受体超家族成员中的一个亚家族，为单链糖蛋白分子，具有酪氨酸激酶区域的FGFRs包括FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4。FGFR通路 异 常 多 见 于 肺 鳞 癌，研究显示。FGFRl基因位于染色体8p12，在肺鳞癌中扩增率可达16%～22%，在腺癌中仅约3%。FGFR 抑制剂BGJ398、 AZD4547 等在治疗 FGFR 通路异常 NSCLC 中取得了一定的进展。

AZD4547治疗肺鳞癌，疾病控制率为39%

AZD4547是一类选择性FGFR1 - 3抑制剂，在动物实验表现出较强的肿瘤抑制作用，在体内及体外实验中，均显示出对FGFR1扩增驱动的S qCLC的抑制作用。在临床试验方面，一项I b期临床试验显示15例IV期SqCLC患者经AZD4537(80 mg，口服，2次/日)治疗后，最常见的副反应为胃肠道反应或者皮疹，3例患者由于副反应停药，1例患者部分缓解(complete response, PR)，4例疾病稳定(stable

disease, SD)。一些临床试验子研究的数据显示，AZD4548对于存在FGFR扩增的SqCLC患者显示出较好的耐受性，但是治疗作用有限。

BGJ398治疗肺鳞癌，疾病控制率达到47.6%

虽然至今尚未正式上市，BGJ398是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一，可以算是业内的元老级靶向药了。

BGJ398作为一种口服给药的FGFR酪氨酸激酶抑制剂，作用于FGFR1/2/3。BGJ398的1期临床试验研究发现，接受BGJ398治疗的21例FGFR1突变的肺鳞癌患者，有3例部分缓解，7例病情稳定，疾病控制率达到了47.6%。

JNJ-42756493初显疗效

JNJ-42756493是一类针对FGFR1-4的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在肺、肝及肾脏组织细胞系中可以靶向抑制FGFR1-4信号通路。目前，I期临床试验和II期剂量爬坡试验显示该药物的推荐剂量为9 mg/d。针对FGFR扩增及异位融合的肺癌和乳腺癌二期临床试验也正在进行。同时，JNJ-42756493也在进行针对亚裔人群恶性肿瘤的II期临床试验。

GSK3052230结果值得期待

GSK3052230也被称为FP-1039，是一类FGF配体抗体型药物，可以结合所有与有丝分裂相关的FGF配体，抑制FGF促进的细胞增殖以及FGF(VEGF)诱导的血管生成，从而抑制肿瘤生长。同时GSK3052230不与激素相关的FGF配体(FGF19、FGF21和FGF23)相结合，避免了抑制FGF23引起的高磷血症。一些临床前研究显示，GSK3052230对存在FGFR信号通路变异的许多类型肿瘤都表现出了很强的抗肿瘤作用，特别是针对FGFR1扩增的肺癌以及FGFR2突变的子宫内膜癌。目前，一项关于GSK3052230安全性与有效性的I B期临床试验正在进行当中，这其中包括3个亚组：A组为GSK3052230联合紫杉醇+卡铂，用于初治的晚期SqCLC;B组为联合多西他赛，用于FGFR1扩增的转移性SqCLC二线治疗;C组为联合培美曲塞+顺

铂，用于恶性胸膜间皮瘤的治疗。这项研究主要用于评估GSK3052230安全性和有效性，目前已经结束入组，其结果也是值得期待的。

TAS-120：第二代FGFR靶向药控制率近100%

TAS-120治疗4名接受一代药BGJ398治疗起效但是后来有耐药的胆管癌患者，接受了TAS-120治疗，2名患者出现客观缓解，另外2名患者疾病稳定(PS：国内一代药还没有上市，国外二代药就已经开始了)，这也为以后FGFR抑制剂在肺鳞癌患者中产生耐药提供保障。

总结

现有临床试验提供的证据仅支持FGFR突变的肿瘤患者接受FGFR抑制剂治疗，而且大多还处于研发阶段。就目前研究进度而言，FGFR突变的肺鳞癌患者BGJ398、TAS-102最值得期待。

转自邱立新医生微信公众号