去化疗时代，EGFR突变靶向治疗又添新证据！

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。

有人说，“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是：女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。

EGFR敏感突变的患者使用一代靶向药易瑞沙、特罗凯靶向治疗后，约8-13个月会出现耐药，大概有50%-60%的患者出现T790M突变，可以使用三代靶向药奥西替尼，但是对于奥西替尼耐药后的患者，15%患者会出现MET扩增。MET扩增与EGFR通路密切相关，是EGFR-TKI(靶向药)耐药的“元凶”之一。那么如何逆转因MET扩增引起的EGFR靶向药物耐药，一直是目前专家们研究的热点。今天给大家分析一下发表在肿瘤顶尖杂志柳叶刀上面的一篇文章，虽然只是Ib期的研究成果，但肯定会给我们带来启示。

以下要介绍的TATTON研究就是用MET抑制剂(沃利替尼)联合EGFR抑制剂(奥希替尼)来治疗EGFR-TKI耐药。

题目：奥西替尼联合沃利替尼治疗EGFR-TKI进展后的EGFR突变及MET扩增的非小细胞肺癌患者：多中心开放标签1b期研究的中期结果

本篇文章报告了在TATTON研究的两个全球扩展队列中对奥西替尼和沃利替尼的评估,2015.05.26--2019.02.14，我们将144名患者纳入B部分(B1为69例，B2为51例，B3为18例)，42名患者纳入D部分。

在B部分中，患者每天口服奥西替尼80 mg和沃利替尼600 mg;在2018.03.12日后入组的患者中，体重不超过55 kg的患者服用300 mg的沃利替尼。

B1为既往接受过第3代EGFR-TKI治疗的患者;

B2为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者;

B3为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阳性的患者;

D部分的患者之前未接受第三代EGFR-TKI且T790M阴性;这些患者接受奥西替尼80 mg和沃利替尼300 mg。

研究结果显示：

在B部分，66例(48%)患者有客观反应。21名(30%)患者在B1亚组，33名(65%;)患者在B2亚组，12名(67%)患者在B3亚组。所有患者的反应均为部分缓解;未观察到完全缓解。B部分的总人群中位PFS(无进展生存期)为7.6个月，其中B1为5.4个月，B2为9.0个月，B3为11个月。

在D部分，23例(64%)患者有客观反应，所有确诊反应均为部分缓解;未观察到完全缓解。中位PFS为9.1个月，1年PFS率为21%，中位DOR为8个月。

安全性

在B部分中，38名(28%)患者停用沃利替尼，其中5名(4%)患者出现过敏反应，4名(3%)患者出现药物过敏反应，1名(1%)患者出现过敏反应，1名(1%)患者出现过敏性休克。14名(10%)患者停用奥西替尼，包括3例(2%)肺炎、2例(1%)药物过敏、2例(1%)过敏反应和2例(1%)呕吐。

D部分9名(21%)患者因可能与研究治疗有关的不良事件而停用了沃利替尼，其中4名(10%)患者药物高度敏感，1名(2%)患者出现过敏反应。有2名(5%)患者因药物过敏和肺炎的不良反应而停用了奥西替尼。无因治疗相关不良事件而死亡。

总结

MET扩增是非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗的常见耐药机制，在EGFR突变阳性的NSCLC患者中，有10%的患者在第一代或第二代EGFR TKIs的基础上发生MET扩增或MET耐药机制，高达25%的人在第三代EGFR-TKIs上取得进展。在本研究开始之前，还没有研究将MET抑制剂与第三代EGFR抑制剂联合应用于EGFR突变阳性的患者。而本研究表明，MET抑制剂(沃利替尼)与第三代EGFR-TKI(奥西替尼)联合应用于EGFR突变阳性的NSCLC患者的研究表明，B和D组基线脑转移患者分别占了48%及29%，接受双靶治疗还能有不错的疗效，说明该组合的实力。而对于缺乏标准治疗方案同时接受多线治疗后奥希替尼耐药+MET扩增人群通过奥希替尼联合沃利替尼治疗仍然有30%的客观缓解率及5.4个月的无进展生存期(B1部分)，说明双靶方案在多线使用后仍然有一定的疗效，沃利替尼能延缓奥希替尼耐药时间。

转自邱立新医生微信公众号