错位| 临床试验的困境在于:不了解的人视其为洪水猛兽,想了解的人却求之无门

时间:2020-03-20 09:28:07 来自:仰和健康

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一个药品从研发,到最后的正式上市,往往要经历多年的时间,耗费巨大的人力物力,其中非常重要的一个环节就是「临床试验」。

据统计,一个新药从基础研究到获得批准上市,一般需要10年以上的时间,每个新药的平均开发费用约为3亿-5亿美元,而其中50%-70%的费用及时间是花在临床试验上,可见临床试验的重要性。

临床试验是由试验发起者和试验参与者(受试者)共同完成,通常分为I期~IV期,每一期的主要目的不同,所以入组的人群也有差异。临床试验是针对药物进行的系统性研究,主要目的是证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄,确定试验药物的安全性和有效性。

对于大部分患者而言,能参与到其中的基本都是III期临床试验。I期临床试验以经确定了合理的给药剂量,II期临床试验是在小样本量的受试者中观察到了显著的疗效,再来开展III期临床试验时,药物的安全性已经确定,药物的获益也基本明确,只是需要更大的样本量来佐证患者获益,来增加该药物的可信度。它是一种除标准治疗外的治疗选择,对于目前尚未有标准治疗,或现有标准治疗难以满足生存需求的情况,指南鼓励符合条件的患者参加临床研究。

但是,现在摆在大家面前的却是一个无奈的困局:不了解临床试验的人视其为洪水猛兽,认为自己一旦入组临床试验就是“羊入虎口”任人宰割;而了解临床试验的人,想入组却求之无门。

临床试验的真相

最近接触的一位患者,初诊肺腺癌伴脑转移,疑似骨转移,TNM分期IV期(TxNxM1c),幸运的是基因检测结果ALK+,家属找到我咨询,综合考虑各方因素之后,我推荐他入组了针对ALK+的靶向药物临床试验。

这位患者一贯身体状况良好,只是近期突然视力逐渐下降,持续有两个多月,家人怀疑他眼部有问题,于是带他去了上海XXX医院眼科看病。检查了很多次,没发现问题出在哪里,后来做了脑部CT发现鞍区占位,进一步的PET-CT发现肺部占位。最后考虑到脑部病灶压迫视神经,引起视物模糊眼部症状较为严重,到神经外科住院手术,术后病理显示肺腺癌脑转移,基因检测结果ALK+。患者家属喜忧参半,喜的是终于明确了病因,忧的是才刚确诊就是晚期,后续的治疗怎么办?

他们家经济状况并不乐观,加上像他这样晚期的患者可选的治疗方案真的很少。

2019CSCO指南推荐的针对IV期ALK+患者,一线治疗首选阿来替尼、克唑替尼,其次是含铂双药化疗/含铂双药化疗+贝伐珠单抗。

对于他而言,有明确的基因突变,靶向治疗肯定是首选,但是,一看药品价格,让人望而却步。那,化疗吗?好像不良反应太大了,而且明摆着有一个“钻石突变”就这样放弃靶向治疗的机会是不是太可惜了?有没有什么更好的办法可以让患者的生存期尽可能长?

患者的女儿开始后悔,之前忙于学习、忙于工作、忙于家庭,忽略了对父母的关心。可是,后悔也没有意义,如何解决问题才是关键。机缘巧合之下,患者女儿关注到了我的公众号,开始咨询我,面对这样的情况应该如何选择治疗方案?有没有更好的办法?我向她推荐了临床试验。当时刚好有一个临床试验正在入组,一个国内药企的“克唑替尼”正在做III期临床试验,招募中。

一开始,她其实很抗拒,听到“试验”二字,直接就开始质问我:是不是医生?怎么能把患者往火坑里推,临床试验不就是当小白鼠吗?我们都已经这样了,还想利用我们?在耐心听完我的解释之后,她才渐渐放下防备。人对于任何自己不够了解的事物,第一反应大多是抗拒。这个我能理解,不过好在她耐心听了我的解释,没有错过这次机会。

按照她原本的想法,当前只有两条路::化疗or靶向治疗。

对比下来,似乎都不是最优解:

有没有疗效好且价格在可接受范围内的第三个选择呢?我的建议是参与临床试验。对于他们的情况而言,给患者用上靶向药,是最好的选择,唯一困扰他们的是价格难题。也许一次性拿出几万块,对于一个普通家庭来说,根本不是什么难事,就算家庭困难,借钱也可以度过难关。但是,抗击肿瘤是一个漫长的过程,不是一咬牙拿出几万块买药就能解决问题,后续的每月持续以万为单位的支出,是普通的小家庭难以承受的经济压力。参与临床试验,可以省去这一笔不小的开支。

但是,新的问题又出现了:参与临床试验一定能获益吗?没有风险?这是天上掉馅饼的好事?没那么简单吧?这些问题不仅仅是这位患者女儿面临的,很多正在犹豫要不要入组临床试验的家庭,都正在亲身经历。

诚然,参与临床试验存在一定风险,患者不能因为“免费药物”的诱惑,而忽略了其中潜在的风险。

第一个风险是不良反应未知

前面的文章也提到,如今抗肿瘤治疗方案日新月异,在当前治疗的同时也要不断关注并等待新的疗法,要想尽可能延长患者生存期,每一步的治疗方案选择都至关重要。如果因为参与临床试验而出现了不可预知的严重不良发应,影响到后续的治疗,那才是得不偿失。

邱医生要告诉大家的是:关于不良反应,大家基本可以放心。I期、II期的临床试验已经基本确认过药物的安全性,不良反应的大致类型也已经基本框定,一般不会出现非预期的不良反应风险。此外,临床试验不是任谁都可以入组的,在前期所有报名临床试验的患者都会接受至少两遍筛选。第一遍是初筛,查看既往的病史资料,包括相关检查,大致确认是否符合入组条件;如果初筛通过,接下来就是更为严格的身体检查,反复确认患者身体条件是否符合入组条件,充分排除高危因素,确认完全符合,才会开始后续的入组流程。比如,患者既往血压非常高且控制不稳定,那么很多抗血管新生的药物临床试验在初筛的时候,就会将这些患者排除在外,防止出现意外事件。所以,参与临床试验,其中的风险远没有大家想象的那么巨大,在随机对照临床实验中,无论是实验组和对照组,临床试验的风险都受到严格把控,会将患者可能面临的风险降到最低。

第二个风险是疗效未知

我们知道,目前大部分的药物III期临床试验可分为以下几类:

1. 既往传统治疗方案+新药VS既往传统治疗方案+安慰剂

2. 国内仿制药VS国外原研药物

3. 新药单药VS安慰剂

由于是随机分组,且大部分试验是双盲的,分入哪一组,大家都无法预知,所以患者对于疗效的担忧,无法避免。

对于第一类(既往传统治疗方案+新药VS既往传统治疗方案+安慰剂)和第二类(国内仿制药VS国外原研药物),可以说是:患者不论分入试验组或是对照组,最后都能够得到获益。为什么?

第一类(既往传统治疗方案+新药VS既往传统治疗方案+安慰剂)

无非是新兴疗法与传统疗法的博弈,进入试验组,意味着体验到了最新的治疗方式,而进入对照组也不算亏,传统疗法也有他独特的魅力。进入对照组的患者,也可以得到不劣于现有标准方案的治疗,并且,这些患者在疾病进展后还有机会进入试验组。

第二类(国内仿制药VS国外原研药物)

时间倒退十年,国内药企的制药实力的确不容乐观。而现在,已经迈入了2020,国内药企的研制能力已经今非昔比。大家都知道,从无到有、从0到1很难,但是在1的基础之上再来改良,却是非常容易的。这些仿制药品,不仅不会比原研的差,甚至可能超过原研。所以,入组这一类的临床试验,根本无需担忧疗效。

第三类(新药单药VS安慰剂)

这一类临床试验才是大家最为担忧的,如果不太幸运的被分进了安慰剂组,用通俗的话来讲,等于吃“面粉”治病,不进展才怪了,傻子才会入组临床试验。所以,大家都很抗拒这一类的试验,我却想说,完全没必要。首先科普一个知识,每一项临床试验都不是研究者或者药企负责人一拍脑袋想出来的,它从立项到正式实施,会经历非常复杂的审批流程。其中一环,就是伦理委员会。

伦理委员会(Ethics Committee)是由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织,其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德,并为之提供公众保证,确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。所以,大家能看到的可以招募患者的临床试验项目都是经过伦理委员会审核通过的,由众多专家一致认定可以实施的项目,存在即合理。

看到这里,可能还是心存疑惑:给患者吃安慰剂也能获批,还冠冕堂皇的说维护患者权益?怕不是有什么黑幕吧!

不是的,像这种对比安慰剂的临床试验为什么会存在?因为,针对此种疾病,当前没有标准的治疗方案,才会采用对照安慰剂的试验方案。参与此类的临床试验,有50%的几率会分入试验组,接受最新的治疗方法,50%的几率分入安慰剂组。相比于无药可用的境况,我觉得不如大胆尝试一下入组临床试验,因为至少有50%的几率可以入到试验组。

而且,分入安慰剂组不是说只给患者吃安慰剂,其他什么也没有。只要患者入组到临床试验中,医患人员就会开始最佳支持治疗,你可以理解为“调理”。采用当前可以的、符合患者实际情况的一系列方式,将患者的身体调整到最佳状态,便于后续治疗的开展。如果患者分到的是安慰剂组,相当于是不花钱免费进行了一次调理,在出组之后,也可以更好的接受后续治疗。

另外,从一个崇高一点的角度来说,推动医学进步的,很大程度上是患者的一点奉献精神。虽然,每个人的生命都只有一次,但是,假如换做是我处于这样的困境的时候,还是会选择临床试验。选择临床试验,50%的几率接受最新的疗法,50%的几率进入安慰剂组;不选择临床试验,目前又没有更好的治疗方式,不管选择用什么药,对于自己来说,可能都是一场赌博,而且是一场几乎不占优势的赌博。就算进入安慰剂组,疾病进展了,我也可以选择出组,后续继续治疗,耽搁的这些时间,就当是为医学事业贡献出自己的一点点努力了。现代医学从创立之初到发展至今,每一个巨大的进步,都是无数医生和患者的共同努力,如果可以的话,我希望能够在历史的长河中留下自己的小小努力、些微印记,也不枉来人世间走这一遭。

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扯远了,回到最开始的这个患者的问题。在完全理清了临床试验的风险与获益之后,这位ALK+患者,最后选择了入组临床试验,并且,很幸运的成功入组了国产克唑替尼VS原研克唑替尼(辉瑞公司赛可瑞)的临床试验,具体在试验组还是对照组,这个大家都不知道。患者现在处于治疗阶段,病情基本控制稳定,且目前没有出现不良反应。患者的女儿也算是松了一口气,她现在的愿望就是,希望这个药能控制患者的病情久一点,再久一点......

临床研究促进公益基金秘书长李树婷在今年9月的采访中提到,中国只有3%的癌症患者参加了临床试验,90%多的患者没有,这个数字远低于欧美发达国家。这不仅因为患者认知度较低,也有很多试验项目招募不到合适的患者,很多想参加的患者找不到合适的项目。在错位之下,患者失去的是试验机会,更是生存机会。未来,临床试验的路还很长,希望大家在面对新兴事物的时候能够多一些理解,这也是给自己的一次机会。

转自邱立新医生微信公众号

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