王炸组合---靶向+免疫治疗联合抗肿瘤

时间:2020-02-27 09:41:47 来自:仰和健康

免疫治疗PD-1/PD-L1的优势很明显的一点就是一旦起效,可以实现5-10年的长期生存,同时因为其副作用低,患者的耐受性好,得到很多肿瘤患者的亲耐。但是免疫治疗也有其致命的缺点,就是单药有效率只有20%。为了打破这一僵局,专家们进行了很多尝试,比如免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗。我们都知道免疫治疗联合化疗、放疗在肺癌治疗上已经很成熟,被国内、国外的专家肯定。今天我们谈一谈免疫治疗联合靶向治疗在肿瘤治疗上面的进展。

我国是肝癌高发国家,全球范围内一半以上的肝癌发生在中国,又被称为“中国癌”。肝癌之所以高发和我国慢性乙型肝炎感染有直接关系。对于早期肝癌可以手术切除,那么,对于复发及转移的晚期肝癌该如何治疗?肝癌对化疗和放疗不敏感。目前的研究显示靶向治疗和免疫治疗对肝细胞肝癌效果较好。

影视演员—傅彪,在冯小刚的电影《甲方乙方》、《没完没了》、《大腕》中,除了想到葛优葛大爷以外,印象最深的应该就是傅彪了。或许00后、90后都已经不认识他是谁,但是60后、70后、80后的眼里,他还是一位很有名的配角。很不幸的是,2004年傅彪确诊晚期肝癌,用尽当时最好的治疗手段,仅仅存活了一年。肝癌在当时是当之无愧的“癌中之王”,因为真的是无药可用。

但是,随着2007年靶向药多吉美(索拉非尼)的上市,改变了肝癌无靶向药的一个空白,一定程度上延长了晚期肝癌的一个生存期。特别是2018年,仑伐替尼的上市,彻底改变肝癌治疗现状。

仑伐替尼,英文名Lenvatinib。它是一个多靶点的药物,主要靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET等。

REFLECT研究

是仑伐替尼对比目前肝癌一线药物索拉菲尼的临床研究,它是对权威的挑战,很幸运的是,挑战成功,特别是对于中国人群来说,一线使用仑伐替尼相比于一线使用索拉菲尼延长了5个月的总生存期,这是一个非常大的成功。数据如下:

仑伐替尼与索拉非尼一线治疗中国肝癌患者数据

仑伐替尼 索拉非尼

mOS(月) 15 10.2

mPFS(月) 9.2 3.6

mTTP(月) 11.0 3.7

ORR 21.5% 8.3%

肝癌大咖秦叔逵教授指出

仑伐替尼的成功对于亚洲,尤其是中国肝癌患者意义重大。在中国,因HBV感染引起的肝癌占90%以上,而索拉非尼对HBV引起的肝癌效果不佳。可喜的是,在仑伐替尼的III期临床研究中,我们看到其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼,提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。

好事成双,仑伐替尼单药治疗肝癌有效率已经成功的前提下,又进行了靶向联合免疫治疗的研究,果然不负众望,K药+仑伐替尼(王炸组合)治疗晚期肝癌控制率93.3%!

2019年AACR会议上,联合方案公布了临床数据

临床设计:招募30位肝癌患者,仑伐替尼剂量12mg(大于60kg患者)或8mg(小于60kg)/天,Keytruda剂量是200mg(3周一次)。

临床数据:30位患者中,13位患者肿瘤显著缩小,16位患者肿瘤稳定,1位患者不能评估,客观缓解率43.3%,疾病控制率93.3%。具体如下:

基于上面的I期临床研究结果,近期FDA已授予仑伐替尼联合Keytruda(pembrolizumab,帕博利珠单抗)用于一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌(HCC)患者!(效果太好,FDA都不等三期临床结果,火速安排用于临床,不得不说美国的效率高,赞赞赞!)

K药+仑伐替尼(王炸组合)除了在肝癌上面获得巨大成功,我们来看一看还有哪些肿瘤从中获益?

1.非小细胞肺癌 开放性Ib/II期的研究,纳入了21例晚期NSCLC患者,仑伐替尼20mg/d +K药200mg/21d方案。患者中,14%为初治,33%患者既往接受过一线治疗,48%接受过2线治疗, 5%经三线以上治疗。PD-L1表达情况为9名阳性(TPS≥1%),5名阴性(TPS<1%),7名未知。 结论:总有效率ORR为33.3%(包括1例完全缓解,6例部分缓解,),疾病控制率DCR为80.9%,中位PFS为7.4月。Ps:无论PDL-1表达情况均有效。 2.肾透明细胞癌 开放性Ib/II期研究,纳入30例晚期肾细胞癌(RCC)患者,仑伐替尼20mg/d +K药200mg/21d方案。其中40%为初治患者。结论:患者有效率ORR为70%,中位PFS达到18个月。Ps:无论PDL-1表达情况均有效。 3.子宫内膜癌 开放性Ib/II期的研究,纳入53例晚期子宫内膜癌患者,仑伐替尼20mg/d +K药200mg/21d方案。所有患者都接受过至少一次系统治疗,其中59%的患者都接受过至少两次系统治疗。结论:25位肿瘤明显缩小,客观有效率高达47.2%, 19位患者肿瘤稳定不进展,疾控控制率83%。Ps:无论PDL-1表达情况均有效。 我们都知道胃癌、肠癌的治疗在很长时间内都没有新的进展,特别是其他肿瘤上热火朝天的免疫治疗,胃癌、肠癌也显示了“冷肿瘤”的特性,疗效不显著。除了对于微卫星不稳定的MSI-H的胃癌、肠癌(比例太低,不到10%)免疫治疗显示有效。但是,2019年的ASCO 给胃癌、肠癌患者带来的新的希望。瑞戈非尼联合O药(王炸组合)在一期临床显示出傲人的成绩。话不多说,直接上数据。

开放标签的剂量发现和剂量扩展Ⅰb期研究(REGONIVO, EPOC1603):瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌或结直肠癌

一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者,其中胃癌和结肠癌各25例,既往接受的中位治疗线数为3线(2-8),入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。所有患者中,只有1例是MSI-H,其余49例为MSS型。在Dose-finding 阶段评估最大耐受剂量,分为3组:①瑞戈非尼80mg/d,21天一周期,停药7天;②瑞戈非尼120mg/d,21天一周期,停药7天;③瑞戈非尼160mg/d,21天一周期,停药7天。三组均联合nivolumab 3mg/kg q2w。

研究显示:瑞戈非尼 80mg/d 的组为最安全的剂量,后期的临床研究推荐此剂量。研究中总的治疗反应率为40%,疾病控制率为88%,所有患者的中位无进展生存期(PFS)为6.3个月,晚期肠癌的中位PFS为6.3个月,晚期胃癌的PFS 为5.8个月。

转自邱立新医生微信公众号

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