癌症研究的发展历程

癌症发现史

癌症是一种古老的疾病，考古学家在古埃及木乃伊和远古手稿中均发现了癌症存在的证据。早在公元前2625年，古埃及伟大的医生印和阗就在莎草纸上描述了乳腺癌病例，在”治疗”项中，他只写了短短的一句：”没有治疗方法。”

1862年，埃德温·史密斯(EdwinSmith)从埃及卢克索(Luxor)的一位古董商那里买了(也有人说是偷了)一张四米多长的埃及莎草纸。这片莎草纸状况不佳，破碎泛黄的页面上写满了潦草的古埃及文字。这篇古文稿于1930年被翻译出来，现在被认为可能是公元前2625年古埃及伟大的医生印和阗的教诲。

莎草纸上记述了48个病例，包括了手部骨折、皮肤的多孔洞溃疡、头骨破碎，印和阗是这样描述第45个病例的：乳房上鼓起的肿块，又硬又凉，且密实如河曼果，潜伏在皮肤下蔓延——很难再找到对乳腺癌这么生动的描述了。在”治疗”项中，他只写了短短的一句：”没有治疗方法。”

肿瘤，以及它周身蔓生的血管，让希波克拉底联想到挥脚掘沙的螃蟹

“癌症(cancer)”一词的起源

公元前约400年，被尊为”西方医学之父”的古希腊医师希波克拉底(Hippocrates)用”carcinos”和”carcinoma”描述肿瘤，在希腊语中，这些词语意指”螃蟹”。肿瘤，以及它周身蔓生的血管，让希波克拉底联想到挥脚掘沙的螃蟹。

罗马医师塞尔苏斯(Celsus)随后将其翻译为”cancer”，在拉丁文中代表”螃蟹”，这也是我们今天所说的”癌症(cancer)”一词的起源。

另一名罗马医师克劳迪亚斯·盖伦(Claudius Galen)在公元前约160年用”oncos”一词描述肿瘤，在希腊语中意指”肿胀”，现代肿瘤学用语”oncology”正是脱胎于此字。

“黑色的胆汁淤积不化，遂生癌症”

古希腊人眼中的癌症——黑胆汁

古希腊人没有显微镜，他们从来没有见过，也想象不到存在一种叫”细胞”的实体。为了解释所有的疾病，希波克拉底推出了一整套以液体及其体积为基础的理论，他指出，人体主要是由四种被称为”体液”的液体构成，包括血液(红)、黑胆汁(黑)、黄胆汁(黄)和黏液(白)，人体在健康状态下，这四种液体处于完全的平衡中(但可能并不稳定)。生病的时候，就会表现为体内某种体液过量，打乱了这种平衡。

盖伦则将希波克拉底的体液学说推向了极致，他认为癌症的幕后元凶是四种体液中最恶性、最令人忧心的黑胆汁——”黑色的胆汁淤积不化，遂生癌症”。盖伦的学说对癌症研究产生了深远影响，被医生们奉为真理，由于黑胆汁无处不在，就像其他液体一样四处流动，所以即使用手术切除癌变部位，黑胆汁还是会流回原处，在盖伦死后长达数千年里，癌症手术被认为是只有傻瓜才会去做。

1533年冬天，来自布鲁塞尔的19岁学生安德雷亚斯·维萨里(Andreas Vesalius)来到巴黎大学，希望能够学习盖伦的解剖学和病理学，以便日后成为一名外科医生悬壶济世。在对人体静脉血管图的绘制过程中，维萨里发现无论如何也找不到盖伦所说的黑胆汁。

1793年，伦敦的解剖学家马修·贝利(Matthew Baillie)出版了一部教材，名为《人体重要部位的病态解剖》，从生理异常的人体状态中同样没有找到黑胆汁。两人的发现埋葬了千百年来根植于医患心中的那条”黑胆汁通道”。

癌症是由于体内淋巴液在浓度和酸碱度上发生了剧烈的改变而导致的

16到18世纪——淋巴论

文艺复兴时期，科学家对人体结构有了更深刻的理解。1628年，英国医生哈维(W.Harvey)出版了《心血运动论》一书，他根据对40种不同动物的解剖观察和实验，得出血液在体内循环不息的结论，并证明心脏的收缩和舒张是血液循环的原动力。

1695年，德国医生弗雷德里克·霍夫曼(Frederick Hoffman)和乔治·斯塔尔(George Stahl)认为，癌症是由于体内淋巴液在浓度和酸碱度上发生了剧烈的改变而导致的。淋巴论很快就得到了广泛的认同。

18世纪，苏格兰著名外科医生约翰·亨特(John Hunter)支持上述观点，并认为肿瘤的扩大是由于淋巴不断地被血液排斥而造成的。亨特预言，部分癌症可以通过外科手术达到治愈目的，还介绍了一些能够采用手术治疗的标准，他说：”如果肿瘤还没有扩散到周围的一些组织，但是有可移动的趋向的话，那为什么不把它切除掉呢?”

1761年，意大利帕多瓦的一位医生纪梵尼·莫加尼(Giovanni Morgagni)第一次对尸体进行解剖分析，这在今天似乎司空见惯，但在当时确是前无古人的。莫加尼试图从病理学的角度去研究各种疾病，这些研究为今后肿瘤学研究的发展奠定了科学基础。

在魏尔啸看来，癌症是一种典型的细胞病理性增生，即不受控制的细胞生长

19世纪，癌症的细胞起源

到了19世纪，得益于现代显微镜的帮助，研究人员能够深入疾病的细胞组织层面进行医学研究。1838年，在德国工作的植物学家马蒂亚斯·施莱登(Matthias Schleiden)和生理学家西奥多·施旺(Theodor Schwann)主张，所有生物体都是由被称为”细胞”的基础材料构建而成的。

1838年，德国病理学家乔纳斯·穆勒(Jonhannes Muller)经论证后提出肿瘤是由细胞组成的，而不是淋巴液，这颠覆了肿瘤的淋巴论。

1863年，乔纳斯·穆勒的学生鲁道夫·魏尔啸(Rudolf Virchow)将前人的思想发扬光大，创建了一种人类生物学的”细胞理论”——人体是由细胞组成的;细胞只能来自于其他细胞。在魏尔啸看来，癌症是一种典型的细胞病理性增生，即不受控制的细胞生长，这也奠定了现代癌症病理学研究的科学基础。

1889年，英国伦敦皇家医院的助理外科医生斯蒂芬·佩吉特(Stephen Paget) 提出了癌细胞转移的”种子与土壤”假说。他主张癌细胞通过血液和淋巴转移播种到哪里不是随机的，而是一些特定器官组织能够提供适合癌细胞生长土壤的结果。

这些发现彻底颠覆了误导癌症生物学家近60年的劳斯病毒假说，也意味着癌症天生就”搭载”在我们的基因组中

20世纪的癌症研究——从病毒到基因

进入20世纪，癌症研究人员狂热的想要寻找”癌症的单一病因”，然而在一次次重大研究发现的背后，却是对前人的一次次颠覆。

1911年，美国鸡病毒学家佩顿·劳斯(Peyton Rous)发现病毒会导致禽类肿瘤的发生，并由此断定，负责携带癌症的载体并不是一个细胞，也不是环境致癌物，而是一些潜伏在细胞内的小颗粒，即病毒。在劳斯看来，癌症一定是由外源性诱因引发的。

1914年，德国生物学家西奥多·博韦里(Theodor Boveri)通过海胆卵实验提出癌症成因的内源性假说，错误分裂会导致细胞染色体倍数异常和细胞不受遏制地生长，并由此形成癌症。这一假说与劳斯的病毒假说截然相反。

直到1944年，癌症黑箱的盖子才被真正撬开了一角，当时洛克菲勒大学一位名叫奥斯瓦德·艾弗里(Oswald Avery)的退休科学家，利用肺炎球菌完成了一系列明晰的完美实验，这些实验的结果表明，负责传输细胞信息(基因)的物质不是蛋白质，而是DNA。他的研究成果直接孕育了沃森和克里克在1953年关于DNA双螺旋结构的重大发现。

1957年，弗朗西斯·克里克(Francis Crick)提出分子生物学的中心法则，即遗传信息从DNA被传递至RNA，并导致蛋白质的合成。

但随后，一系列完全出乎意料的发现彻底颠覆了上述观点，我们渐渐意识到，大自然总是不按常理出牌。例如，霍华德·泰敏(Howard Temin)、水谷哲(Mizutani)和大卫·巴尔的摩(David Baltimore)在1970年关于逆转录酶的发现就表明，遗传信息也可以通过从RNA到DNA的其他方式传递，这一发现对于医学，尤其是癌症医学研究领域，产生了深刻的影响。

这一时期，科学家相信，由逆转录病毒引发的细胞异常分裂正是癌症的诱因。哥伦比亚大学病毒学家索尔·施皮格尔曼(Sol Spiegelman)是这一理论的忠实信徒，可悲的是，施皮格尔曼付诸极大的热情和巨额研究经费后，换来的却是一条错误研究方向。后经证明，逆转录病毒引发的是另一种疾病艾滋病，而非癌症，其只不过是在偶然情况下充当了致癌基因信息的载体。

早期的研究者发现，DNA是一类很难在实验室中进行研究的超大型分子物质。直到1970年，汉密尔顿·史密斯(Hamilton Smith)和肯特·维尔考克斯(Kent Wilcox)通过鉴别出一类细菌用来防御性切割DNA特定限制性位点的酶类，才解决了上述难题。这些发现不仅促使了分子变革和生物技术产业的诞生，也为基因组的测序铺平了道路。

(注：2006年，随着1号染色体测序完成，人类基因组计划的测序工作基本完成，这项发起于1990年的浩大工程识别了人类DNA中的2万至2.5万个基因，并对构成人类DNA的30亿个碱基对进行测序，这使得记录每一个相对于正常基因的基因改变成为可能，其将对癌症研究产生革命性影响。)

20世纪70年代，美国病毒学家斯蒂夫·马丁(Steve Martin)、彼得·沃格特(Peter Vogt)和彼得·迪斯贝格(Peter Duesberg)发现了促进细胞生长的基因——致癌基因src。此后，美国病毒学家迈克尔·毕晓普(Michael Bishop)和哈罗德·瓦缪斯(Harold Varmus)实验发现，src基因并非起源于病毒，而是起源于一种存在于所有细胞中的前导基因，即”原癌基因”。

1986年10月，美国遗传学家萨德·德里亚(Thad Dryja)，癌症生物学家罗伯特·温伯格(Robert A.Weinberg)和斯蒂夫·弗兰德(Steve Friend)在《自然》杂志上发表文章称，他们经实验分离了激活的原癌基因ras和鉴定出抑癌基因Rb。

这些发现彻底颠覆了误导癌症生物学家近60年的劳斯病毒假说，也意味着癌症天生就”搭载”在我们的基因组中，等待被激活。

(注：虽然劳斯的病毒假说已被证明并非癌症的直接诱因，但有些病毒确实可以直接引发癌症，如20世纪70年代，哈拉尔德·楚尔·豪森(Harald zur Hausen)发现了可引起宫颈癌的HPV病毒。)

致癌基因和抑癌基因的发现，以及正常细胞和癌细胞以及与环境之间进行交流的信号系统的复杂调控机制，这些成果让癌症–细胞机制的蓝图变得初具雏形。通过将特定的畸变与特定癌症联系起来，科学家甚至能够鉴别出某些常见癌症如乳腺癌和结肠癌的易感对象。